1、對流感藥物的疏忽引發(fā)了全球性的藥物短缺問題。目前市場上只有2種主要的流感藥物。同時，對禽流感的擔心，促使各國政府采取了相應的藥物儲備措施，結果導致流感藥物的需求變得更加緊張。不過這也帶來了一個積極的結果：流感藥物研究領域開始復蘇。自從1983年確定了流感病毒神經氨酸酶(NA)的晶體結構及其與天然底物唾液酸的共晶結構以來，流感病毒NA抑制劑的研究，尤其是其唾液酸類似物的研究取得了突破性進展。對晶體結構的了解允許人們進行分子模擬研究，進而設

2、計開發(fā)高效、高選擇性的抑制劑。而定量構效關系研究是藥物設計的一種重要方法，它對于設計和篩選生物活性顯著的藥物以及闡述藥物的作用機理等具有指導作用。
　　本文綜述了流感病毒神經氨酸酶抑制劑和定量構效關系方法的研究進展；利用2D-QSAR和3D-QSAR技術對流感病毒神經氨酸酶抑制劑進行了定量構效關系研究和計算機輔助藥物設計；實現(xiàn)了對部分目標化合物的成功合成，以期得到具有較高生物活性的新型抗流感藥物小分子結構。本文的主要內容和研究成果

3、如下：
　　1.運用分子距離矢量(MEDV)和三維全息原子場作用矢量(3D-HoVAIF)這兩種描述子結合逐步線性回歸(SMR)、多元線性回歸(MLR)建模技術分別對兩個神經氨酸酶抑制劑樣本體系進行結構表征和建模分析。通過對建模結果進行對比發(fā)現(xiàn)運用3D-HoVAIF所建模型，相對于MEDV所建模型不論是在估計能力還是預測能力都較理想。初步說明描述子MEDV相對于3D-HoVAIF不適用于神經氨酸酶抑制劑的結構表征。
　　2.

4、進一步運用3D-HoVAIF描述子和逐步線性回歸(SMR)、多元線性回歸(MLR)建模技術對40個嘧啶類抑制劑體系進行了結構表征和建模分析，通過變量篩選和回歸分析最終得到了得到了5變量的定量構效關系模型，建模結果為R=0.923，SD=1.146，R2CV=0.679，SDCV=1.513?？梢钥闯鲈撃Ｐ途哂辛己玫姆€(wěn)定性和預測能力。從而進一步說明3D-HoVAIF描述子能夠準確描述神經氨酸酶抑制劑的結構信息，適用于該類分子的結構表征。<

5、br>　　3.為了深入分析3D-HoVAIF對流感病毒神經氨酸酶抑制劑樣本集的表達和建模性能，采用優(yōu)化算法將123個含氮雜環(huán)類抑制劑樣本分為兩部分，即訓練集和測試集各為100和23個樣本。利用3D-HoVAIF對100個神經氨酸酶抑制劑進行結構表征，然后采用逐步回歸對變量進行篩選后，運用偏最小二乘技術建立模型。結果：復相關系數(shù)(R2)，交互校驗的復相關系數(shù)(Q2)和模型的均方根誤差分別為R2=0.705，SD=0.936，Q2=0.65

6、7，并對文獻中23個藥物和設計的36個化合物進行了活性預測，說明該模型對內部樣本活性的估計能力和對外部樣本活性的預測能力均較好。表明三維全息原子場作用矢量能較好表征該類分子結構信息值得進一步推廣應用。
　　4.在36個設計化合物的活性預測值中，嘧啶類衍生物和環(huán)己烯類衍生物均表現(xiàn)出較高的生物活性，從中篩選出六個嘧啶類衍生物即4-羥基-2-巰基-6-甲基嘧啶、6-甲基-2,4-二羥基嘧啶、4-羥基-2-甲氧基-6-甲基嘧啶、4-羧基-