1、目的：口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)，簡稱口崩片，是近年來研發(fā)的一種固體制劑，遇唾液后約10～60s即能迅速崩解、分散，患者無需或僅需少量水便可順利服下藥物。尤其適用于兒童、老人、吞咽有困難的病人及特定無水的情況用藥。與普通制劑相比，具有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激性小等優(yōu)點，因此受到廣泛關注。 目前口腔崩解片的制備工藝主要有噴霧干燥法、固態(tài)溶液技術、濕法制粒壓片法、

2、直接壓片法和冷凍干燥法等五種方法。其中前二種制備方法因工藝技術和操作過程復雜，成本高，設備要求嚴格等限制，工業(yè)化生產(chǎn)可行性不強。濕法制粒壓片和直接壓片法采用普通壓片設備，工藝簡單，但對輔料要求嚴格，常加入大量的填充劑和高效崩解劑，導致最終口感較差。冷凍干燥法是將加入藥物和凍干保護劑的溶液通過低溫減壓，將水分直接升華除去。所得凍干產(chǎn)物富含空隙，在口腔內(nèi)遇唾液能迅速溶解或崩解。 方法：通過單因素考察確定以麥芽糖糊精為凍干保護劑，明膠

3、溶液為粘合劑，吲達帕胺與PEG6000形成固體分散體，采用冷凍干燥法制備吲達帕胺凍于口崩片。采用正交試驗設計篩選優(yōu)化工藝，選擇明膠溶液濃度、麥芽糖糊精用量、吲達帕胺與：PEG6000形成固體分散體時的比例為影響因素，分別選取3個不同水平，按L9(34)正交試驗優(yōu)化工藝，綜合評價口崩片硬度和崩解時限，通過極差分析和方差分析，確定口崩片的最佳制備工藝。對制成的口崩片進行質(zhì)量控制研究，主要考察了有關物質(zhì)、崩解時限、硬度、含量均勻度和溶出度等一

4、系列制劑規(guī)定的檢查項目，還考察了臨界相對濕度和殘留水分。 在文獻和預試驗基礎上，建立吲達帕胺含量測定的高效液相色譜分析方法。色譜條件為：色譜柱：Kromasil C18，4.6×250mm；流動相：磷酸鹽溶液(2g磷酸二氫鉀，3ml磷酸，3.5ml三乙胺溶于1000ml水)-乙腈-甲醇=55:40:5；檢測波長：240 nm；流速：1.0 ml·min-1；進樣量：20μl。 體內(nèi)藥物動力學試驗：以Beagle犬為試驗動

5、物，隨機分為兩組，分別口服給予吲達帕胺凍干口崩片和市售吲達帕胺片，洗脫一周后進行交叉試驗。用高效液相色譜法測定其給藥后不同時間的血藥濃度，測定結果用非隔室模型進行處理，計算各種藥物動力學參數(shù)。 結果：對正交試驗進行極差和方差分析，確定吲達帕胺凍干口崩片的最佳處方為0.5％明膠溶液，20％麥芽糖糊精，藥物與PEG6000(1:10)形成固體分散體。 吲達帕胺口崩片有關物質(zhì)、溶出度和含量均勻度(A+1.80S=4.24)均符

6、合規(guī)定；崩解時限為(12.4±3.2)s，硬度為(17.2±2.9)N，臨界相對濕度為49.5％。殘留水分為(2.56±0.45)％。 吲達帕胺口崩片HPLC含量測定方法的系統(tǒng)適用性試驗結果：吲達帕胺保留時間為9.28min，方法回收率為100.3％～101.0％，日內(nèi)精密度RSD為0.07％～1.52％，日間精密度RSD為1.33％～1.52％，符合藥典規(guī)定，該方法能準確測定凍干口崩片中的吲達帕胺含量。凍干產(chǎn)物對濕度敏感，應該

7、嚴格控制生產(chǎn)及貯存時環(huán)境的濕度。在高溫、強光照射條件下，口崩片的性狀、含量及溶出度均無明顯變化，表明吲達帕胺口崩片對光和熱均穩(wěn)定。穩(wěn)定性試驗于60℃放置3月后，取樣做溶出度及含量測定，結果無明顯變化。 吲達帕胺凍干口崩片(試驗組)和吲達帕胺片(對照組)在Beagle犬體內(nèi)的主要藥物動力學參數(shù)為：達峰時間分別為(1.59±0.04)h和(2.71±0.08)h；峰濃度分別為(6.10±0.32)μg·ml-1和(5.89±0.44

8、.)μg·ml-1；AUC0-∞分別為(89.66±8.34)μg·h-1·ml-1和(67.58±2.56)μg·h-1·ml-1；MRT分別為(18.91±1.32)h和(16.80±0.90)h。統(tǒng)計分析表明兩者AUC之間有顯著性差異(p＜0.05)，和對照組相比，試驗組的相對生物利用度為132.7％。 結論：以麥芽糖糊精、明膠溶液、藥物與PEG6000形成的固體分散體制備的吲達帕胺凍干口崩片體外釋藥快，重現(xiàn)性好。同時建立