1、藥物化學 第七版課件 主編 孫鐵民,人民衛(wèi)生出版社,,第一章 緒論 introduction,,第一章　緒論,藥物，無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學本質而言都是一些化學元素組成的化學品。,“藥物化學” （Medicinal Chemistr

2、y）成為連接化學與生命科學使其融合為一體的交叉學科。,至少在治療學（Therapeutics）及藥理學（Pharmacology） 研究體系形成和發(fā)展的幾千年前，人類就開始使用藥物。人們品嘗存在于生活環(huán)境中的植物（例如中國古代的神農嘗百草），其中產(chǎn)生令人有舒適感的植物或者有明確治療效果的植物，就被用于作為藥物使用。而產(chǎn)生毒性作用的植物則被用來打獵、戰(zhàn)爭或其他特別用途，但無論是藥物還是毒物，都豐富了人類的文化。,在20世紀20至30年代，

3、神經(jīng)系統(tǒng)藥物如麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等重要藥物已廣泛使用，它們大部分為小分子有機化合物，這類藥物實際上都與人們的主觀感覺有關，在實驗藥理學尚未發(fā)展的前提下，它們的興起是容易理解的。,,第一章　緒論,“藥物化學”是一門歷史悠久的經(jīng)典科學，具有堅實的發(fā)展基礎，積累了豐富的內容。,隨著現(xiàn)代科學技術的快速發(fā)展，特別是近年來信息、計算機及分子生物學學科發(fā)展的成就又充實了藥物化學的內容，使得它又成為一門新興的極具生氣的朝陽學科。,天然物

4、的分離、結構闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,天然物的分離、結構闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,天然物的分離、結構闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,天然物的分離、結構闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代,30年代磺胺類藥物40年代青霉素類抗生素時代50年代半合成抗生素60年代激素藥物時代：皮質激素、口服避孕藥70年代化學治療藥、心血管、腫瘤、內分泌80年代合成抗生素等90年代現(xiàn)代藥物化學時代，以酶、

5、受體、離子通道、神經(jīng)傳送、病毒藥物、新一代抗腫瘤藥物,,“藥物化學”是一門歷史悠久的經(jīng)典科學，具有堅實的發(fā)展基礎，積累了豐富的內容。,,第一章　緒論,隨著現(xiàn)代科學技術的快速發(fā)展，特別是近年來信息、計算機及分子生物學學科發(fā)展的成就又充實了藥物化學的內容，使得它又成為一門新興的極具生氣的朝陽學科。,,虛擬篩選,慢性粒細胞性白血?。–ML）,基因組,靶標,藥物,,兩大研究策略,受體,常見與受體有關的藥物,常見與受體有關的藥物,,常見與受體有關

6、的藥物,酶的活性中心,酶的催化作用,常見與酶有關的藥物,常見與酶有關的藥物,鉀離子通道,抗血栓藥,b-受體阻滯劑,ACE抑制劑,鉀通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑,心血管疾病治療藥物,VitD3與1a-OH VitD3的代謝,,病毒侵染與抗病毒藥物作用靶點,肝素、葡聚糖硫酸鹽,,蘇拉明、鎢酸銻、甲酸磷、疊氮胸苷,,無環(huán)鳥苷、羥基丁基嘌呤、羥基丙氧甲基鳥嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷,三氮唑核苷、干擾素、蛋白酶抑制劑,,干擾素,,DNA,傳統(tǒng)

7、的新藥研究與開發(fā)的模式,現(xiàn)代的新藥開發(fā)與研究的內容,“藥物化學”是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學藥物、闡明藥物化學性質、研究藥物分子與機體細胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學科，是藥學領域中重要的帶頭學科。,,第一章　緒論,創(chuàng)新藥物研究,新藥研究的發(fā)現(xiàn)階段,創(chuàng)新思想新藥設計化學合成（植物來源、抗生素…）　　工藝專利構效關系研究活性篩選藥物靶點尋找生物信息學……… ……… ………發(fā)明階段（先導化合物發(fā)現(xiàn)）獲得自主

8、知識產(chǎn)權（化合物專利）,,第一章　緒論,藥效學試驗　　用途專利藥理學試驗毒理學試驗質量標準制定制劑研究　　處方專利穩(wěn)定性研究……………… …… …發(fā)展階段批準與市場,醫(yī)藥：全球經(jīng)濟發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè),我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍面臨十分嚴峻的挑戰(zhàn)！,,第一章　緒論,為了開發(fā)一個具有發(fā)展前途的新的活性物質，平均要實驗10000個合成或天然化合物，耗資數(shù)億美元。開發(fā)新藥成為一項科學技術含量極高的十分艱難的任務?，F(xiàn)代新藥設計大致可分為基

9、于疾病發(fā)生機制的藥物設計（mechanism based drug design）和基于藥物作用靶點結構的藥物設計（structure based drug design）。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)有已知的藥物作用靶點有480多個，其中受體占45%、酶占28%，但由于這些靶點的三維結構和功能的復雜性，特別是眾多的受體是跨膜蛋白和糖蛋白，其三維結構清楚的不多，從而使新藥的合理設計受到限制。,,第一章　緒論,,,,,化合物,新藥,5 億美元，10～15年

10、,,第一章　緒論,Nature Biotechnology, 2001,已知治療性藥物靶標的分類,,第一章　緒論,發(fā)現(xiàn)藥物新靶標是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭,藥物靶標,藥物靶標: 藥物作用的靶分子,,第二章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,人民衛(wèi)生出版社,第二章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sed

11、ative-hypnotics,鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引起睡眠。,簡 介,分 類,苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動劑：唑吡坦，等,一、苯并二氮?類藥物,結構特點：苯

12、二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內酰胺環(huán)并合的母核,作用機制：當苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進Cl離子內流，導致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。,一、苯并二氮?類藥物,代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮? 地西泮diazepam （Roche的目標化合物） （反應

13、的主要產(chǎn)物無活性） （反應的副產(chǎn)物有活性） （結構簡化產(chǎn)物）,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的水解特點：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應；4，5位開環(huán)是可逆性反應，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。,,,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的體內代謝過程

14、C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。,,奧沙西泮oxazepam,替馬西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的合成,,一、苯并二氮?類藥物,其他本類藥物,,,,,,,flurazepam,lo

15、razepam,nitrazepam,flunitrazepam,brotizolam,triazolam,,estazolam,,alprazolam,一、苯并二氮?類藥物,構效關系,,以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強。,七元亞胺內酰胺環(huán)是活性必需結構；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。,4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑

16、郁作用。,5位為苯基取代，專屬性很強，若以其他基團替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團，如氟，可明顯增強活性。,引入吸電子基團，如硝基，可使水解反應幾乎都在4，5位上進行，可明顯增強活性；當A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。,二、巴比妥類藥物,結構特點：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代,二、巴比妥類藥物,臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：,,,,,,,,,barbital,phenobar

17、bital,amobarbital,cyclobarbital,secobarbital,pentobarbital,hexobarbital,thiopental sodium,長時效,中時效,超短時效,短時效,二、巴比妥類藥物,理化性質：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內酰亞胺、雙內酰亞胺和三內酰亞胺之間的平衡,,巴比妥酸 單內酰亞胺 雙內酰亞胺 三內酰亞胺,二、巴比妥類藥物,

18、理化性質：酸性：互變異構烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。,,二、巴比妥類藥物,理化性質：水解性：酰脲結構，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效 不能預先配制，進行加熱滅菌。 須制成粉針劑，臨用時溶解。,,二、巴比妥類藥物,作用機制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細胞興奮性下降； 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應用：催眠藥；

19、治療癲癇大發(fā)作。,二、巴比妥類藥物,合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法,二、巴比妥類藥物,構效關系：巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性。,二、巴比妥類藥物,構效關系：5位基團取代 成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢----藥物的理化性質作用時間長短----藥物的體內代謝速度,二、巴比妥類藥物,構效關系：5位基團不同取代生成不同的巴比妥類藥物作用強弱和快慢----藥物的理化性質（1）解離常數(shù)（2）

20、脂水分配系數(shù)作用時間長短----藥物的體內代謝速度,二、巴比妥類藥物,藥物的分子和離子形式：藥物應有適當?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用,二、巴比妥類藥物,解離度與藥效的關系：在生理pH7.4的條件下體內解離度影響 進入腦內藥物的量影響 鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的快慢,二、巴比妥類藥物,巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 進入腦內的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用,pKa

21、 未解離百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02,二、巴比妥類藥物,分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,二、巴比妥類藥物,藥物作用與脂水分配系數(shù)的關系：保證藥物既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障到達作用

22、部位溶于水 在體液中轉運 溶于脂 透過細胞膜,二、巴比妥類藥物,脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,非水相常用正辛醇,二、巴比妥類藥物,代謝與藥物持續(xù)作用時間：易代謝：藥物作用時間短 不易代謝：藥物作用時間長5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收,二、巴比妥類藥物,代謝與藥物持續(xù)作用時間

23、：5位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,咪唑并吡啶類：唑吡坦 zolpidem第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮??1受體亞型結合 與?2 、?3受體亞型親和力很差在正常治療周期內，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性,,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,咪唑并吡啶類：扎

24、來普隆 zaleplon苯二氮??1受體完全激動劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性,,,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,吡咯酮類：佐匹克隆 zopiclone苯二氮??1受體選擇性激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”,,,,,第二節(jié)　抗癲癇藥 Antiepileptics,癲癇病理,大腦功能失調綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生

25、陣發(fā)性放電并向周圍擴散是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時性和反復發(fā)作的特點。,癲癇的分類,大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài),抗癲癇藥物分類,根據(jù)化學結構： 環(huán)內酰脲類 苯并二氮?類 二苯并氮雜?類 GABA衍生物 脂肪羧酸類 其他類,一、環(huán)內酰脲類,結構類型：,一、環(huán)內酰脲類,苯妥英鈉　Phenytoin Sodium大倫丁鈉（Dilantin Sodium）

26、治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 但對小發(fā)作無效,,一、環(huán)內酰脲類,合成路線：,一、環(huán)內酰脲類,鈉鹽具有吸濕性空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ),吸濕性和酸性：,一、環(huán)內酰脲類,水解 （環(huán)狀酰脲結構）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）,水解性：,一、環(huán)內酰脲類,主要被肝微粒體酶代謝 具有

27、“飽和代謝動力學”的特點 如果用量過大或短時內反復用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內酰脲 與葡萄糖醛酸結合排出體外,體內代謝：,二、苯并二氮?類,鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等,,氯硝西泮 氯巴占

28、clonazepam clobazam,三、二苯并氮雜?類,卡馬西平　Carbamazepine2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜?類化合物 二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系 具有尿素的結構,三、二苯并氮雜?類,合成路線：,三、二苯并氮雜?類,體內代謝：初級代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性,三、二苯并氮雜?類,從胃

29、腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作 作用機理與Phenytoin Sodium相似,臨床作用：,三、二苯并氮雜?類,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好,相關藥物：,四、GABA衍生物,從GABA的結構出發(fā)設計而成的與GABA神經(jīng)能有關的藥物。,,,,普洛加胺 加巴噴丁

30、 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrin,四、GABA衍生物,Progabide的結構特點：,,四、GABA衍生物,,由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結的前藥 通常在體內經(jīng)酶水解釋放出原藥,載體聯(lián)結前藥,四、GABA衍生物,二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進入腦內 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內外

31、被代謝成氨基丁酰胺及進一步代謝而發(fā)揮作用,GABA,前藥的作用,四、GABA衍生物,作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調均有良好的治療效果口服吸收迅速,藥理學作用,五、脂肪羧酸類,丙戊酸 丙戊酸鈉 丙戊酰胺,六、其他結構類藥物,非氨酯 拉莫三嗪 felbamate

32、lamotrigine,,,90,,第三節(jié)　抗精神失常藥 Antipsychotic Drugs,抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。 主要包括：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychotic drugs）抗焦慮藥 (Antianxiety drugs) 抗抑郁藥 (Antidepressant drugs) 抗躁狂藥 (Antimanic drugs),92,藥物特點,具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 抗

33、精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用 長期應用一般無成癮性,93,作用機制,病因：精神分裂癥可能與患者腦內多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。,本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質通路的DA受體，減低DA功能 。,94,化學結構分類,吩噻嗪類 噻噸類（硫雜蒽類） 丁酰苯類 二苯氮?類其他類,一、吩噻嗪類,1. 發(fā)現(xiàn)和發(fā)展,鹽酸氯丙嗪,異丙嗪（非那根）,96,母核

34、+ 側鏈,氯丙嗪的合成路線,97,還原性,苯并噻嗪母環(huán)，易氧化,注射液 在日光作用下 變質，pH值下降 部分病人 用藥后發(fā)生 嚴重的光化毒反應,98,光化毒反應,99,體內代謝,在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 體內代謝極 復雜 在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種 硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈的氧化等,100,代謝過程,側鏈去N-甲基側鏈的氧化,101,臨床應用,多方面的藥理作用，安定作用較強

35、治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運動功能有關，因此抗精神病藥可能損害運動功能，產(chǎn)生錐體外系副反應。以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。,102,2位的氯原子的作用,引起 分子 不對稱性 抗精神病作用藥物的重要的結構特征側鏈傾斜于含氯原子的苯核 失去氯 無抗精神病作用,103,吩噻嗪類藥物的構效關系,氯丙嗪指數(shù),13.69.83

36、7.27.8,R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH,其他同類藥物,利用其側鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時間。制成供注射的長效藥物，維持1～3周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。,R 藥 名

37、 -COC6H13 奮乃靜庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奮乃靜癸酸酯(Perphenazine Decanoate),長效抗精神病藥物——前藥,氟奮乃靜(Fluphenazine),在奮乃靜的結構改造中，以-CF3置換結構中的

38、-Cl得到活性更強的氟奮乃靜,R 藥 名 -COC6H13 氟奮乃靜庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19

39、氟奮乃靜癸酸酯(Fluphenazine Decanoate),二、噻噸類（硫雜蒽類）,抗精神病: Z＞E；抗組胺作用： E＞ Z,具有與氯丙嗪相同的側鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強，并有較強的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)。　 臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。,氯普噻噸(泰爾登),,哌替啶 pethidine 鎮(zhèn)痛藥,,,鎮(zhèn)痛作用增強,鎮(zhèn)痛作用減弱

40、，中樞抑制作用加強,三、丁酰苯類,氟哌啶醇（Haloperidol）,鎮(zhèn)靜作用強于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神病；有錐體外系的副作用及致畸作用；作用時間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。,,其他同類藥物,,,五、二苯并二氮?類,非典型抗精神病藥物，其作用機制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應較輕。主要代表藥物有氯氮平。,X=NH 二苯并二氮?類X=O 二苯并氧氮?類X=S

41、 二苯并硫氮雜?類,113,氯氮平　Clozapine,屬二苯并二氮?類抗精神病藥 三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉受限,114,作用,廣譜抗精神病藥，作用強 臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應輕 對其他藥物治療無效的病人也可能有效,115,作用靶點,可以增高多巴胺的更新率同于其他抗精神病藥 但阻斷多巴胺受體的作用弱,116,治療毒性,在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物從而產(chǎn)生毒性

42、,117,藥物代謝,口服吸收好，肝臟首過代謝 生物利用度50% 在體內經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出,118,clozapine結構改造后的藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,119,構效關系,集中在2，5，8位 的 取代得到一系列常用 藥物,120,研究目標,分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應輕且基本上不

43、發(fā)生遲發(fā)性運動障礙,121,非經(jīng)典的抗精神病藥,利培酮,奧氮平,122,,第四節(jié)　抗抑郁藥 Antidepressants,123,抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強烈的自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計全球3.4億人患抑郁癥，預計到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原

44、因不明。,抑郁癥屬精神病,124,按作用機制分類：去甲腎上腺素重攝取抑制劑（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁藥,125,一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑

45、郁藥）,發(fā)現(xiàn)過程：,126,臨床應用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內源性的抑郁癥，反應性抑郁癥及更年期抑郁癥等。,127,吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個強效的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，抗抑郁作用更強，目前已經(jīng)單獨成藥。,128,Metabolic route of imipramine,,129

46、,,,130,作用,本品適用于治療內源性抑郁癥反應性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿,131,,,,,,二、5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑,非三環(huán)類抗抑郁藥外消旋體,抑制神經(jīng)細胞對5-HT的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強，副作用明顯低于三環(huán)類。,132,,,,,,代謝,肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當，t1/2=30h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。,133,立體結構和代謝,含手性

47、碳原子用外消旋體， S體的活性較強 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 在體內S體的代謝消除較慢,134,作用與機制,選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 用于抗抑郁，選擇性強 與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當 較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性,135,,,,,,其他5-HT重攝取抑制劑,,第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 An

48、algesics,137,疼痛概述,疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內的對應，也是一種保護性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。,138,是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioid agents）。 鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等

49、，但并不影響意識，也不干擾神經(jīng)沖動傳導，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcotic analgesics）。,鎮(zhèn) 痛 藥,139,鎮(zhèn)痛藥的分類,按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機理分為：阿片受體激動劑、混合的激動－拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑。,140,受體的激動和拮抗,受體激動劑為對受體有親和力和內在活性的藥物，能夠與受體形成藥物－受體復合物并激活受體產(chǎn)生效應。

50、受體拮抗劑：與受體有較強的親和力，但是無內在活性，本身不引起生理效應，卻能阻斷激動劑與受體結合的藥物。,141,阿片受體分型及其效應 m、k、d、? m ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮 k ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁 d ：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強，降壓，欣快 ? ：致幻，擴瞳，煩躁不安,阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥,拮抗劑可以逆轉阿片樣激動劑的藥理作用。,具有拮抗-激動雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。,142,,一、嗎啡及其衍

51、生物,罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。,143,阿片成分,嗎 啡10 %,可待因0.5 %,蒂巴因0.2 %,罌粟堿1.0 %,那可丁6.0 %,144,天然嗎啡具有左旋光性，由5個環(huán)稠合而成的剛性結構。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢，分子中有5個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結構嚴格相關，僅(-)-嗎啡有活性。,鹽酸

52、嗎啡 Morphine hydrochloride,145,嗎啡的性質：,（1） 化學性質 嗎啡結構中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈堿性； －酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽,146,,（2） 穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。,147,,b. 嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影

53、響 pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。,148,,嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。,,149,嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強激動劑，鎮(zhèn)痛作用強，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。

54、不良反應較多，成癮性強，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》管理。,150,阿片受體的興奮效應,? 脊髓以上水平 ++縮小 減少 ++ ++++ ? 脊髓水平 ++縮小 減少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 + - - - + 煩躁不安+ ? - - 散大 -

55、 -致幻 煩躁不安++,151,結構改造,克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用,152,嗎啡分子的結構修飾,153,C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應制備。可待因分子中無游離酚羥基，性質較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質，需避光保存。可待因為弱m激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/20，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。,可待因（ Codeine ）,154,C6-OH的改造,155,

56、將嗎啡的N-CH3 用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強的是N-β- 苯乙基去甲嗎啡（ N-β- phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強14倍左右。,將嗎啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動-拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。,17位結構修飾,156,羥嗎啡

57、酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。,7，8位雙鍵的改造,157,嗎啡類藥物的構效關系,158,二、合成鎮(zhèn)痛藥,1. 哌啶類2. 氨基酮類3. 苯嗎喃類4. 其他合成鎮(zhèn)痛藥物,,159,合成鎮(zhèn)痛藥分類,開鏈,苯基吡啶,嗎啡烴,嗎啡喃,160,鹽酸哌替啶 Pethidine Hydroc

58、hloride雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時間煮沸不致水解。,1. 哌啶類,161,又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應用廣泛。,臨床應用,162,哌替啶進行結構改造：,N-取代基對活性影響不大,,163,

59、將羰基和氧交換：,活性增強，短時作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。,強效短時，鎮(zhèn)痛活性強于嗎啡，成癮性弱。,將O換成N：,164,,短效脂溶性藥物，用量小，副作用小,速效強效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時間短,165,,2.氨基酮類（開鏈類）,,,芴,166,m受體激動劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當，有強烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對顯著，戒

60、斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。,,鹽酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）化學名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽,167,其他開鏈的鎮(zhèn)痛藥物,鹽酸右丙氧酚(達爾豐)是μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛；左旋體用作鎮(zhèn)咳藥物。右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時具有鎮(zhèn)咳作用。,168,3. 苯嗎喃類（嗎啡喃類）,6,7-苯并嗎喃,弱鎮(zhèn)痛,美他佐辛,169,嗎啡結構中

61、去掉4, 5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結構與嗎啡立體結構相同。 說明嗎啡E環(huán)對活性無影響 。,170,非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine,成癮性小，減輕中度至重度疼痛。,地佐辛 Dezocine,171,噴他佐辛（ Pentazocine）,混合的激動－拮抗劑,作用于k受體，小劑量時，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個混合的激動

62、-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。,172,4. 其他鎮(zhèn)痛藥,173,鎮(zhèn)痛藥的構象,噴他佐辛,哌替啶,嗎啡,美沙酮,174,Morphine類似物的結構特征,平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結構在同一平面上有哌啶類的空間結構 烴基突出于平面的前方。,175,三點結合的受體圖象,陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應,堿性中心，堿性中心和平坦結構在同一平面上,有哌啶或類

63、似于哌啶的空間結構,而烴基突出于平面的前方,平坦的結構,平坦的芳環(huán),,第六節(jié) 神經(jīng)退行性疾病治療藥物 drugs for neurodegeneration disease,一、抗帕金森病藥 antiparkinsonism agents,又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運動時肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強直或僵硬以及運動障礙，并伴有知覺、識別和記憶障礙，是中老年人的常見病。,破壞

64、了DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現(xiàn)為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對亢進，從而引起一系列的帕金森病的癥狀。,抗帕金森病藥物分類,根據(jù)作用機制：擬多巴胺藥（dopamine analogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheral decarboxylase inhibitors）多巴胺受體激動劑（dopamine receptor agonists）多巴胺加強劑（dopamine-potentiating agents）和其他

65、藥物,1.擬多巴胺藥,左旋多巴 levodopa,,左旋多巴乙酯（LDEE）,,1.擬多巴胺藥,,,大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)β-羥化酶轉化為NE或腎上腺素。,1.擬多巴胺藥,作用和副作用：,廣泛用于治療各類型帕金森病患者，無論年齡、性別差異和病程長短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%的原形藥物能通過血腦屏障進入中樞轉化為DA而發(fā)揮作用，外周不良反應多，主要有

66、惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應。,2.外周脫羧酶抑制劑,外周脫羧酶抑制劑不易進入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa合用，既可減少levodopa的用量，又可降低levodopa對心血管系統(tǒng)的不良反應。,,卡比多巴

67、 芐絲肼 carbidopa benserazide,3.多巴胺受體激動劑,多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發(fā)揮作用。,,,,,,,溴隱亭 培高利特

68、 阿撲嗎啡bromocriptine pergolide apomorphine,羅匹尼羅 普拉克素 吡貝地爾 ropinirole