1、第六講 藥品生產管理(二),,,回顧,藥品生產企業(yè)“一證一照”及審批權限GMP概念GMP“四個一切”基本原則“六個所有”的要求5P要求,本堂課知識目標,掌握GMP潔凈區(qū)潔凈級別等級、個人健康及衛(wèi)生要求、生產管理要求、GMP認證權限熟悉潔凈室工藝衛(wèi)生要求、生產質量管理要求了解廠房要求與GMP認證程序。,第五章 藥品生產管理（二）一、GMP適用范圍及實施精髓1、適用范圍：藥物制劑生產的全過程原料藥

2、生產的關鍵工序：精制、干燥、包裝,2、實施GMP的精髓,GMP,有章可循,有據(jù)可查,照章辦事,,,,GMP目的示意圖,二、GMP的主要內容（一）機構與人員 （二）廠房與設施 （三） 設備（四） 物料（五）衛(wèi)生（六）驗證（七）文件（八）生產管理（九）質量管理（十）銷售和回收（十一）投訴和不良反應報告（十二）自檢（十三） 附則,,,,,（一）機構與人員管理要點：建立獨立權威的質量管理機構，并配備合適的人員。

3、制定權責明晰的部門職責，使各部門協(xié)調合作，高效運轉。加強人員的培訓設計，提高人員的素質。,,人員資質要求表,人員培訓對從事藥品生產的各級人員應按本規(guī)范要求進行培訓和考核。,空氣潔凈度劃分為四個級別,（二）廠房與設施,藥品生產環(huán)境空氣潔凈度級別要求（1）無菌藥品與非無菌藥品（2）最終滅菌與非最終滅菌,廠房要求（1）一般要求（2）潔凈廠房要求溫濕度要求：無特殊要求時，溫度應控制在18℃～26℃，相對濕度控制在45%～65

4、%。壓差：相鄰房間靜壓差應大于5帕 ，與室外大于10帕 照明：300勒克斯設施：緩沖設施、地漏問題,（3）特殊產品要求β-內酰胺結構類藥品青霉素類避孕藥品激素類抗腫瘤類藥品放射性藥品（4）生物制品（5）中藥：中藥前處理與制劑生產要嚴格分開,GMP 車 間 圖,固體GMP車間圖,（三) 設備,,（四） 物料（原料、輔料、包裝材料）,（五）衛(wèi)生（Hygiene） 潔凈室（區(qū)）工藝衛(wèi)生要求1、進入人員：限人、服裝

5、潔凈、不得化妝、不得裸手觸藥。2、進入物料、容器、工具：緩沖室內消毒處理3、傳遞窗（或氣閘）：強調二門聯(lián)鎖，不能同時打開4、更換生產品種：強調清場與消毒5、生產記錄：強調用圓珠筆6、局部凈化設施：提前5-10分鐘,車間人員進出潔凈生產區(qū)的程序,,個人衛(wèi)生要求1、體檢2、一般生產區(qū)個人衛(wèi)生：健康、工衣、無傳染性疾?。◤娬{皮膚病、傷口、過敏人員不得從事直接接觸藥品的生產）3、潔凈區(qū)個人衛(wèi)生：除上述要求外，直接接觸藥品生產人

6、員不得化妝和佩戴飾物10000級以上區(qū)域的潔凈工服應在潔凈室內洗滌、干燥。,（六）驗證（1）前驗證（prospective validation）在新產品、新處方、新工藝、新設備正式投入生產使用前，必須針對其是否達到設定的要求而進行的驗證。 （2）回顧性驗證(retrospective validation) 以積累的生產、檢驗和其他有關歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝的全過程，證實其控制條件的有效性，通常用于非無菌產品生產工藝的

7、驗證。 （3）同步驗證(concurrent validation)生產過程中，在某項工藝運行的同時進行的驗證，以證明該工藝達到預期要求。該驗證適用于對所驗證的產品工藝有一定的經驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較成熟?？捎糜诜菬o菌產品生產工藝的驗證。 （4）再驗證(revalidation) 系指對產品已經驗證過的生產工藝、關鍵設施及設備、系統(tǒng)或物料在生產一定周期后進行的重復驗證。,（七）文件,規(guī)定了生產管理和質量管理文件及制度等的

8、要求。,（八）生產管理,規(guī)定了藥品生產操作管理過程中保證藥品質量的基本措施和要求。,防止藥品被污染和混淆的措施：1、生產用水管理 2、生產批次管理3、生產操作管理4、物料平衡管理5、清場管理,防止藥品被污染和混淆的措施之一：生產用水管理,1、生產用水的分類按制備方法和水質可分為飲用水、純水（去離子水、蒸餾水）2、適用范圍：在藥品生產中，飲用水一般用于原料藥生產的配料，容器、設備的初洗等。蒸餾水一般用于原料藥的精制

9、，制劑的配料，容器的精洗，藥品檢驗試驗用水等。3、生產用水的制備純水制備工藝：原水→預處理→電滲析→樹脂離子交換→純水4、生產用水的維護在室溫下貯存、輸送純水、注射用水的設備、管道應每周清洗一次、滅菌一次。,防止藥品被污染和混淆的措施之二：生產批次管理,1、 批的定義 在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一連續(xù)生產周期中生產出來的一定數(shù)量的藥品為一批。生產的每批藥品均應指定生產批號。2、批號的編碼方式：年-月-日

10、（流水號）。常用六位數(shù)字表示，前二位為年份，中間二位為月份，后二位為日期或流水號，如：950720批 。3、批生產記錄要求,防止藥品被污染和混淆的措施之三：生產操作管理,工序銜接合理 生產區(qū)域專一生產前檢查 狀態(tài)標志明確 及時清洗設施 中藥材處理,防止藥品被污染和混淆的措施之四：物料平衡管理,物料平衡定義：產品或物料的理論產量或理論用量與實際產量或用量之間的比較，并適當考慮可允許的正常偏差,,,,,,,防止藥品被污染和混淆

11、的措施之五：清場管理,清場涉及至少4個方面：物料（原輔料、半成品、包裝材料、成品、剩余的材料、散裝品、印刷的標志物等）。生產指令、生產記錄等書面文字材料。生產中的各種狀態(tài)標志等。清潔衛(wèi)生工作。,三、GMP認證管理認證機構1、SFDA的GMP認證中心負責注射劑、放射性藥品、生物制品和進口藥品的GMP認證2、省級藥品監(jiān)督管理部門負責注射劑、放射性藥品、生物制品的初審和其他藥品的GMP認證認證程序（P104）監(jiān)