1、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測和蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的研究是相當(dāng)有挑戰(zhàn)性并且吸引人的研究方向。盡管在過去的幾十年里面，蛋白質(zhì)折疊研究已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但是，直至現(xiàn)在，蛋白折疊的研究里仍有相當(dāng)多未能完全解決的問題。本論文主要是采用一種用以研究蛋白質(zhì)折疊的簡化模型——聯(lián)合殘基模型(UNRES)來研究蛋白質(zhì)的折疊路徑，并在研究折疊路徑的同時(shí)來改進(jìn)我們所使用的聯(lián)合殘基模型。我們的工作有助于對蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識和聯(lián)合殘基模型的改進(jìn)。具體的講，我們做了以下

2、幾個(gè)方面的工作：
　　 1)采用聯(lián)合殘基模型對Trptophan Zipper 2(Trpzip2)蛋白的折疊路徑進(jìn)行了研究。我們發(fā)現(xiàn)對Trpzip2這樣一個(gè)由12個(gè)氨基酸組成的小肽段，它從直鏈結(jié)構(gòu)（非天然態(tài)）折疊到天然結(jié)構(gòu)有兩種折疊機(jī)制：拉鏈模式和拉鏈—疏水塌縮同時(shí)發(fā)生的模式，而每種路徑是以一定概率出現(xiàn)的。拉鏈模式發(fā)生的概率約為72%，這也說明了為什么實(shí)驗(yàn)上觀察到的都是拉鏈模式，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)上總是觀測到出現(xiàn)概率最大的事件。另外，

3、我們發(fā)現(xiàn)Trpzip2的折疊過程可能是二態(tài)的過程，也可能是三態(tài)的過程。我們的研究有助于理清目前發(fā)卡折疊機(jī)制中存在的矛盾。
　　 2)采用聯(lián)合殘基模型研究了較大蛋白的折疊過程。我們選取了長度為120個(gè)氨基酸的6螺旋蛋白1Q2Z,模擬了48條長為110納秒的1Q2Z折疊的獨(dú)立分子動力學(xué)軌道，并且所有這些模擬軌道均從直鏈開始。這個(gè)蛋白成功折疊到它的天然結(jié)構(gòu)并且整個(gè)折疊過程可以用以下幾步來描述。首先是迅速地在局部形成二級結(jié)構(gòu)同時(shí)伴以疏

4、水塌縮，然后各個(gè)局域螺旋片段之間開始聚合在一起，最后再把各個(gè)聚合體拼裝成正確的三級結(jié)構(gòu)。我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)這個(gè)蛋白的前半段（前三個(gè)螺旋）和后半段（后三個(gè)螺旋）能獨(dú)立折疊到它們的天然結(jié)構(gòu)。我們還發(fā)現(xiàn)如果把這個(gè)6螺旋蛋白切成三段，每個(gè)片段都有一定獨(dú)立折疊的能力。這說明這個(gè)蛋白很可能是由更小的蛋白或多肽片段進(jìn)化而來的。
　　 3)將1Q2Z蛋白切成不同長度的片段，并采用聯(lián)合殘基模型對這些片段進(jìn)行了獨(dú)立的動力學(xué)模擬。從我們的模擬中可以看出，

5、三個(gè)螺旋組成的片段的穩(wěn)定性好于兩個(gè)螺旋組成的片段。從我們序列比對的結(jié)果中也可以看出，1Q2Z具有兩對稱性。所以，我們有理由推斷1Q2Z可能是有兩個(gè)三螺旋結(jié)構(gòu)單元組成的。并且，在這些1Q2Z片段折疊的過程中，這些片段展現(xiàn)出了與1Q2Z蛋白相似的折疊過程。
　　 4)研究了聯(lián)合殘基模型可能的權(quán)重參數(shù)空間的范圍。因?yàn)橐恍┬碌哪芰宽?xiàng)參數(shù)和溫度依賴性的加入使得聯(lián)合殘基模型擁有更高的精度和可靠性，但是同時(shí)使得我們必須要重新確定聯(lián)合殘基力場

6、各項(xiàng)的權(quán)重參數(shù)。因此，必須有一個(gè)用以力場優(yōu)化的初始點(diǎn)。為了這個(gè)目標(biāo)，我們隨機(jī)在力場權(quán)重構(gòu)成的參數(shù)空間里取了一百個(gè)初始點(diǎn)，并采用了分層次的篩選機(jī)制來得到理想的初始點(diǎn)。一個(gè)包含13個(gè)測試蛋白的測試集用來測試隨機(jī)產(chǎn)生的初始點(diǎn)的折疊能力。利用我們篩選出的力場權(quán)重集，大部分測試集里的蛋白可以產(chǎn)生類天然結(jié)構(gòu)。而且，從我們的結(jié)果可以看出，隨機(jī)搜索力場參數(shù)空間是可行的，并且我們設(shè)計(jì)的分層次的篩選法則也是有效的，它可以用于力場參數(shù)的粗選。同時(shí)，我們建議進(jìn)