1、本論文主要圍繞細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)，細胞色素BC1酶復合物及其抑制劑進行了理論計算方面的研究，主要包括同源模建、分子對接以及定量結構一活性關系的研究。根據體系不同，全文共分二個部分，概述如下： 第一部分主要對細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)及其抑制劑進行了研究。首先以細胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK2)的晶體結構為模板，利用同源模建方法構建了與其高度同源的細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的三維結構，并對模

2、建結構的合理性進行了分析。在模建結果的基礎上，選取了一些抑制劑與CDK4進行分子對接計算，將對接后各個抑制劑的能量得分與其活性數據進行相關性回歸，得到了較好的結果，相關系數r2=0.79。根據對接的結果，比較了不同抑制劑在與CDK4對接時結合模式的異同，從疏水性及形成氫鍵能力方面對這些抑制劑活性的差異性提供了一些合理闡釋。其次，對CDK4有抑制活性的化合物進行二維構效關系研究。我們用Dragon計算的參數及HQSAR方法研究了30個具有

3、CDK4活性的抑制劑的結構與活性的關系，均得到了較好的結果。其中HQSAR分析得到了較好模型的交叉驗證回歸系數q2=0.66,模型的線性回歸系數r2=0.85，標準偏差為0.31。這些模型可以有助于定量地預測結構相近的類似物活性，為設計合成新的CDK4抑制劑提供了理論依據。最后，利用比較分子力場(ComparativeMolecularFieldAnalysis，CoMFA)的分析方法對這一類抑制劑進行了三維構效分析，最終得到了一些重要

4、的參考信息。訓練集的交叉驗證回歸系數q2達到了0.69，模型的線性回歸系數r2達到了0.93，測試集中抑制劑分子的實驗活性數據值與模型計算值的相關性較好，線性回歸系數r2=0.89，說明建立的模型具有良好的線性相關性和預測未知化合物的能力。在此基礎上，對25個無確定實驗活性數據的抑制劑進行了預測，得到了滿意的預測結果。 第二部分主要是對細胞色素BC1酶復合物及抑制劑進行了對接研究，選取8個典型結構此類的抑制劑進行了對接，通過分析