1、以B細胞產(chǎn)生抗體來達到保護目的的免疫機制是免疫系統(tǒng)對抗病毒等微生物感染最重要的武器之一，通過形成記憶細胞，長效抵抗抗原微生物。目前上市的大部分人類疫苗，都是通過誘發(fā)保護性抗體發(fā)揮作用。而保護性抗體的產(chǎn)生則依賴于生發(fā)中心反應(GC reaction)。在GC反應的調控中，TFH為GC B細胞提供幫助，正向促進GC形成，而TFR則發(fā)揮相反的作用，通過抑制TFH和GC B，防止GC反應過強，造成自身免疫疾病。二者相輔相成，“陰陽”調節(jié)，維持免

2、疫平衡。研究TFH及TFR的分化及功能調控對于維持機體正常的免疫反應具有非常重要的意義。
　　一、急性病感染中TCF-1對TFH的轉錄調控
　　TFH的分化是一個多步驟的過程，在抗原刺激第二天在特異細胞微環(huán)境及主要轉錄因子Bcl-6的調控下，啟動TFH的分化。目前報道的其他調控因子包括Cytokine-STAT，Batf, c-Maf, IRF-4，Ascl2等及發(fā)揮抑制性作用的Blimp1。而盡管如此，對于什么因素決定了T

3、FH早期分化的命運并不清楚，是領域內急待解決的關鍵問題。
　　TCF-1由Tcf7轉錄表達，作為WNT通路效應分子，在T細胞早期就誘導表達，對T細胞的發(fā)育非常重要。不僅如此，TCF-1還參與免疫調控，促進TH2分化，幫助TH17發(fā)揮功能16，并在記憶性CD8的形成中發(fā)揮重要作用。利用急性病毒感染模型，我們發(fā)現(xiàn)，在病毒感染過程中，TCF-1在TFH細胞分化48小時開始高表達而在非TFH細胞中低表達;進一步在T細胞中條件敲除TCF-1

4、導致CD4 T細胞分化為TFH細胞的能力嚴重受損;另外，缺失TCF-1的TFH細胞的輔助B細胞反應的能力也明顯減弱;在缺失TCF-1的TFH細胞中，TFH的相關基因普遍下調而非TFH的相關基因普遍上調;機制方面，我們發(fā)現(xiàn)TCF-1一方面可以直接結合Bcl6基因的啟動子和Prdm1基因(編碼Blimp1)的5'調控區(qū)，從而促進Bcl-6的表達而同時抑制Blimp1的表達;另一方面，TCF-1還可以直接結合Bcl-6，抑制其負反饋調控網(wǎng)絡，

5、引起B(yǎng)cl-6表達的進一步上調，最終共同促進TFH細胞的分化。最后，我們還發(fā)現(xiàn)TCF-1在TFH細胞的早期和晚期分化過程中分別具有啟動TFH細胞分化和維持TFH細胞功能的兩種相互獨立的功能。
　　二、mTORC1信號調控TFR細胞分化和功能
　　TFR細胞的分化調控包括轉錄因子Bcl6，NFAT2，TRAF3，Id2/Id3，TCR及PD1，受到T細胞區(qū)和B細胞濾泡免疫信號的協(xié)同調控。然而目前，對于T細胞如何整合這些微環(huán)境信

6、號從而啟動TFR分化及其功能發(fā)揮都還很不清楚。
　　mTOR是一個進化上十分保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過感知和整合外界微環(huán)境信號，調控細胞中一系列生物過程，包括細胞生長、增殖、存活等。利用蛋白免疫和LCMV病毒感染模型，我們發(fā)現(xiàn)，mTORC1信號對于TFR的分化和功能都有非常重要的作用。首先，TFR細胞中mTOR信號增強;且在T細胞中條件敲除mTOR導致Treg細胞分化為TFR細胞的能力嚴重受損，并進一步明確mTOR影響TF