1、細胞凋亡，是細胞生命終結(jié)的重要方式。過多的細胞凋亡和正常水平的凋亡過程的抑制都會導致疾病的發(fā)生甚至危及生命。因此，細胞凋亡的發(fā)生是受到嚴密的控制的。從細胞接收到凋亡信號刺激到信號逐級的傳遞都如同預先設定好的程序一樣進行，而這一程序就寫在細胞的基因組之中。因為這一調(diào)控方式如同生命的其他特征一樣是代代相傳的，即使在因為長期進化而產(chǎn)生的不同物種之間這一作用途徑也具有顯著的保守性。 從某種意義上講，細胞凋亡的通路是通過一系列RNA和蛋白

2、質(zhì)的合成和加工而實現(xiàn)的。因為在正常情況下，導致細胞凋亡的分子在細胞中是處在低水平和低活性狀態(tài)的，而抑制細胞凋亡的分子則起主導作用，而在凋亡刺激信號的作用下，這種平衡關(guān)系則會被逆轉(zhuǎn)。而導致這一逆轉(zhuǎn)的過程又受到包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、RNA加工、蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控、蛋白質(zhì)翻譯后修飾以及蛋白質(zhì)降解等多種途徑的調(diào)控，而這里的研究工作就是為了揭示細胞捌亡中的這些多級調(diào)控是如何協(xié)同作用而決定細胞的命運。 首先，我們鑒定了細胞凋亡的上游信號分子Caspas

3、e-8/Mch5上位于兩個Death Effector Domain(DED)結(jié)構(gòu)域之間的一個新的自身切割位點，當細胞接收到凋亡信號的刺激時，Caspase-8能通過自身的剪切激活而對該位點進行切割，從而釋放出Caspase-8/Mch5蛋白氨基端的肽段DEDa；該活性多肽分子能通過與細胞核．質(zhì)穿梭蛋白ERK結(jié)合而被轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)，并通過與p53結(jié)合蛋白TOPORS發(fā)生相互作用而影響轉(zhuǎn)錄因子p53的轉(zhuǎn)錄活性，最終引發(fā)Caspase-8基

4、因自身的上調(diào)。該發(fā)現(xiàn)揭示了caspase-8的自身放大正反饋的轉(zhuǎn)錄調(diào)控途徑，為研究細胞凋亡過程中信號網(wǎng)絡調(diào)控提供了一個新的機制。 同時，上面的工作也提示了細胞核仁在細胞凋亡調(diào)控中可能扮演重要角色。通過對細胞核仁中的重要蛋白B23在核仁壓力刺激下的動態(tài)分布的研究，我們發(fā)現(xiàn)，核糖體RNA轉(zhuǎn)錄抑制導致的核仁解體會導致B23在細胞質(zhì)中與hnRNP-U/Al結(jié)合。盡管這一結(jié)合本身受到特異的結(jié)合hnRNP-U的mRNA調(diào)控，它同時也會通過調(diào)

5、控RNA的加工水平，而影響細胞對核仁壓力的響應，而且這一作用機制中hnRNPA1參與的miRNA-18a加工也起著重要作用。降低B23的表達水平或者通過過量表達抑制結(jié)合的RNA抑制其與hnRNP-U/A1的結(jié)合，都會導致細胞對于Actinomycin引起的核仁壓力更加敏感而趨向凋亡。同時這-機制對于細胞周期的調(diào)控也有重要作用，抑制B23與hnRNP-U/Al將導致細胞更加難以從細胞周期檢驗點的持續(xù)中逃逸而發(fā)生細胞凋亡。姚展最后，我們也嘗