1、Hedgehog(Hh)信號通路是生物體不可或缺的重要信號通路，該通路主要包含Hh蛋白、PTCH蛋白、SMO蛋白及Gli轉錄因子等，該通路任何環(huán)節(jié)的異常表達均可導致腫瘤的形成，故近年來Hh信號通路已經(jīng)成為人們廣泛關注的抗腫瘤藥物的新靶點，其中，SMO受體被認為是最有前途的藥物作用靶點。2012年由FDA批準上市的首個SMO受體抑制劑Vismodegib(GDC-0449)屬于二芳基酰胺類小分子化合物，對二芳基酰胺類小分子化合物進行結構優(yōu)

2、化來尋找作用效果更佳的SMO受體抑制劑具有極其重要的意義。
　　本文基于對GDC-0449結構的研究，設計出一系列含有不同雜環(huán)及其側鏈的二芳基酰胺類小分子化合物，并運用計算軟件Discovery Studio對設計出的化合物分子與SMO受體蛋白進行對接評分，優(yōu)化出11個小分子化合物B1～B11，模擬結果表明:二芳基酰胺類小分子化合物能夠通過氫鍵及疏水鍵等作用方式與SMO受體蛋白相互作用。
　　本文利用鄰苯二胺、2-氯-5-硝

3、基苯甲酸、鄰氯苯乙酮等原料合成出化合物B1～B11，所有化合物均經(jīng)過NMR、MS表征，結構正確。在合成過程中，對多個重要中間體的合成進行了條件優(yōu)化，得到了較好的收率。
　　本文采用人胃癌細胞（SGC-7901）、人胰腺癌細胞（ASPC-1）、人肝癌(Hep G2)及人乳腺癌（MCF-7）細胞株，采用MTT法對目標化合物進行細胞水平體外抗腫瘤細胞增殖活性評價;采用小鼠胚胎成纖維細胞株(C3H10T1/2)，用p-NPP法評價目標化合

4、物對Hh信號通路的體外抑制活性。結果表明:在體外抑制腫瘤細胞增殖活性評價中，目標化合物表現(xiàn)出較弱的細胞毒作用;化合物B1、B2、B5、B6、A5、A6等含苯并咪唑環(huán)結構的化合物對Hh信號通路有較強的抑制活性，其中化合物B2的IC50值達到了0.2 nM，活性較對照品GDC-0449(IC50=27.2 nM)顯著增強。
　　運用標準加入法與高效液相色譜相結合的方法對目標化合物及對照品的溶解性進行了考察，結果表明，苯并咪唑類化合物的