1、研究背景：
　　慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)是泌尿男科最常見的疾病之一，多見于成年男性，其發(fā)病率較高。大約50％的男性一生中的某個時刻均出現過前列腺炎的癥狀。CP病因復雜，遷延不愈，復發(fā)率高，主要表現為骨盆區(qū)域疼痛不適、排尿異常、性功能異常及全身癥狀等，嚴重影響患者的生活質量。目前CP的病因及發(fā)病機制尚未完全明了，可能的發(fā)病原因及機制包括病原體感染、自身免疫異常、物理因素、化學因素、氧化應激、尿液返

2、流、精神心理因素、神經內分泌因素等。CP發(fā)病機制多樣，目前多采用綜合療法治療。CP現有的治療藥物主要包括抗生素、α-受體阻滯劑、非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥、植物制劑、中醫(yī)中藥等。其中抗生素主要以喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素類、大環(huán)內酯類抗生素為主。
　　磷霉素(fosfomycin，FOM)相對分子質量小，與血漿蛋白結合率低，吸收快，滲透性強，分布較廣泛，組織濃度在腎臟、膀胱、前列腺內較高?？诜酌顾匕倍∪忌?fosfomycin trom

3、ethamine，FT)可以有效的預防經尿道前列腺切除術后的細菌感染，并減少喹諾酮類抗生素的使用，使細菌對喹諾酮類抗生素的耐藥性減少。在經直腸超聲引導的前列腺活檢中，FOM也可以作為術前預防用藥，可以有效預防術后尿路感染。此外，有報道顯示口服FOM可以在前列腺組織中達到有效的抑菌濃度。而FOM也成功治療過耐喹諾酮類抗生素的大腸埃希菌所致的前列腺膿腫患者。給予1例耐萬古霉素腸球菌引起的前列腺炎患者口服FT也同樣獲得了滿意療效。
　　

4、白介素6（interleukin6，IL-6）、白介素8（interleukin8，IL-8）、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)等炎性細胞因子是由免疫細胞、炎癥細胞（如單核巨噬細胞、淋巴細胞等）分泌的、具有一定調控功能的生物活性蛋白多肽。它們可以通過自分泌、旁分泌等方式介導免疫細胞間的相互作用。CP患者的前列腺按摩液(expressed prostatic secretion，EPS)中可出現細

5、胞因子表達水平的變化，如IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等細胞因子的異常，且這些細胞因子的表達水平與CP癥狀及治療反應之間有一定的相關性，表明細胞因子參與了CP的發(fā)生發(fā)展，并為CP的免疫治療奠定一定的基礎。目前認為，CP患者體內抗炎與促炎細胞因子水平存在失衡，前列腺的炎癥是以細胞因子為中介產生的連鎖反應。FOM除了具有直接殺滅細菌的作用，還具有抑制炎癥反應、免疫調節(jié)等非殺菌作用。因此，本課題旨在利用大腸埃希菌誘導大

6、鼠慢性細菌性前列腺炎(chronic bacterial prostatitis，CBP)模型，并探討FT治療大鼠CBP的療效及可能作用機制。
　　目的：
　　1、給予SD大鼠經尿道注入標準質控菌大腸埃希菌建立大鼠CBP模型，探討FT對CBP大鼠前列腺組織病理學的影響;
　　2、探討FT對CBP大鼠前列腺組織內細菌含量的影響;
　　3、探討FT對CBP大鼠前列腺組織內IL-6、IL-8、TNF-α表達水平的影響;

7、
　　4、通過以上研究，探討FT治療大鼠CBP的療效及其作用機制，為臨床上治療CBP奠定實驗基礎及提供理論依據。
　　方法：
　　將雄性SD大鼠隨機分為7組，每組10只。A組:空白對照組（假手術組）;B組:模型對照組;C組:陽性對照組（左氧氟沙星組，100 mg/kg/d，30 d）;D組:FT低劑量組(200 mg/kg/d，14 d);E組:FT低劑量組(200 mg/kg/d，7 d);F組:FT高劑量組(300

8、 mg/kg/d，14 d);G組:FT高劑量組(300 mg/kg/d，7d)，各組均采用灌胃給藥。將SD大鼠稱重后，用乙醚麻醉。將提前配置好的細菌懸液0.2ml（細菌濃度1×108細胞/ml）經導管緩慢注入尿道前列腺部，空白對照組以同樣方法注入0.2ml無菌生理鹽水，全程注意無菌操作。術后常規(guī)飼養(yǎng)4周。4周后確認造模成功，按前述方法用藥。每組于末次給藥后，稱量，麻醉后切開腹部，觀察前列腺組織外觀及粘連情況，于無菌冰冷的生理鹽水中剝離

9、前列腺，用濾紙吸干，稱重，記錄。取部分前列腺，制備前列腺病理組織切片，HE染色后鏡下觀察前列腺組織病理變化情況;取部分前列腺于無菌條件下制作10％的組織勻漿，采用連續(xù)倍比稀釋，涂平板菌落計數法計數各組大鼠前列腺組織中的細菌菌落數;使用酶聯免疫吸附實驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測各組大鼠前列腺組織勻漿中IL-6、IL-8、TNF-α表達水平的改變情況。
　　使用SPSS13.

10、0軟件進行數據分析，計量結果以x±SD表示，多個樣本均數比較先行方差齊性檢驗，方差齊者組間比較使用One-Way ANOVA，方差不齊進行秩和檢驗，兩兩比較使用LSD檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　結果：
　　1.SD大鼠一般情況
　　共造模大鼠60只，造模成功43只，成功率71.7％。因各種原因共排除大鼠17只。造模后A組（假手術組）大鼠一般狀況好，進食、活動正常，毛發(fā)有光澤;B組（模型組）大鼠表現出不同

11、程度的精神萎靡，懶動，毛發(fā)無光澤凌亂，活動減少，喜扎堆。陽性對照組及FT治療組術后也表現出精神萎靡，懶動，毛發(fā)無光澤凌亂，活動減少，喜扎堆，但隨著藥物使用時間的延長，大鼠狀況好轉，活動逐漸增多，毛發(fā)恢復光澤。
　　2.各組大鼠前列腺情況
　　肉眼觀察A組大鼠前列腺色澤淡紅、腺體組織質軟，有彈性，表面光滑無結節(jié)，與周圍其他組織無粘連，容易分離。B組大鼠前列腺色澤暗紅，欠光澤，質地較硬或有結節(jié)，彈性差，個別前列腺有化膿，與周圍組

12、織有粘連。其余各組前列腺狀況介于A組與B組間。其中C、D、F組及G組前列腺腺體質地較柔軟，有光澤，無結節(jié)、化膿，有彈性，與周圍組織無粘連;E組前列腺腺體與周圍組織有部分粘連，偶可觸及結節(jié)，彈性稍差。
　　3.各組大鼠前列腺組織病理學改變
　　A組大鼠前列腺組織結構完整，腺上皮細胞排列整齊，腺腔內可見較多染色為粉紅色的分泌物，間質未見水腫，有少量纖維組織，偶見極少量炎性細胞浸潤;B組大鼠前列腺腺腔狹窄，部分腺腔萎縮、閉塞，腺上

13、皮細胞有不同程度的破壞，腺腔內分泌物明顯減少，間質內可見大量纖維組織增生，腺泡腔內及組織間隙內可見大量炎性細胞浸潤;C組大鼠前列腺腺腔結構基本完整，未見基底膜破壞，間質內纖維組織少量增生，可見少量炎性細胞浸潤;D組大鼠前列腺腺腔結構較完整，未見明顯破壞，間質內可見少量纖維組織增生及炎性細胞浸潤;E組大鼠前列腺局部組織結構未見破壞，間質及腺腔有中等量的纖維組織增生及炎性細胞浸潤;F組大鼠前列腺腺腔結構較完整，未見基底膜破壞，間質內纖維組織

14、少量增生，可見少量炎性細胞浸潤;G組大鼠前列腺腺腔結構基本完整，未見基底膜破壞，間質內偶見纖維組織少量增生及炎性細胞浸潤。
　　4.各組大鼠前列腺組織中菌落計數情況
　　采用平板菌落計數法計數前列腺組織中的細菌含量，每塊組織按1g計算，求出樣品細菌總數，記為CFU/g，取對數值，實驗結果顯示:與B組(模型組6.44±0.71)菌落計數相比，各組（C組2.77±0.84;D組2.97±0.73;E組3.20±0.62;F組2.

15、75±0.85; G組3.02±1.06）菌落計數均顯著減少(P＜0.01);與C組（陽性對照組）菌落計數相比，E組菌落計數顯著增多（P＜0.01），其他各治療組菌落計數與C組比較均無顯著性差異（P＞0.05）。
　　5.各組大鼠前列腺組織中IL-6、IL-8、TNF-α含量改變情況
　　ELISA測定結果顯示:與空白對照組比較，模型組大鼠前列腺組織勻漿中的IL-6、IL-8、TNF-α含量均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P

16、＜0.05或0.01）;與模型組比較，各治療組大鼠前列腺組織勻漿中的IL-8、TNF-α含量明顯降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或0.01);各治療組大鼠前列腺組織勻漿的IL-6、IL-8、TNF-α含量與陽性對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);F組大鼠前列腺組織勻漿中的IL-6的表達量較模型組顯著減少(P＜0.05)，其余治療組及陽性對照組前列腺組織勻漿中的IL-6的表達與模型組比較均無顯著性差異（P＞0.05），但較

17、模型組均有下降趨勢。
　　結論：
　　1、采用經尿道插入PE10導管（插入深度約2.5 cm），并緩慢注入標準質控菌大腸埃希菌（濃度約1×108細胞/ml，0.2 ml）至尿道前列腺部，4周后大鼠CBP模型成功建立;
　　2、FT通過直接抑制前列腺內細菌，可以達到治療大鼠CBP的目的;
　　3、FT通過抑制炎癥反應等非殺菌作用抑制IL-6、IL-8、TNF-α的表達，減輕前列腺組織的炎癥反應，修復破壞的組織結構，