1、艾滋病，即獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒（humanimmunodificiencyvirus，HIV）感染所引起的以全身性嚴重免疫缺陷為主要特征、并發(fā)一系列機會性感染及腫瘤的致命性傳染病。在治療艾滋病的藥物中，非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)普遍具有活性高、選擇性強、毒性低等一系列優(yōu)點。但由于HIV-1病毒的極易產生變異，耐藥毒株的頻繁出現(xiàn)

2、成為臨床藥物治療的一大難題，因此開發(fā)新型抗耐藥性AIDS治療藥物已成為該領域研究的當務之急。
　　 取代嘧啶酮類(DABO)和二芳基嘧啶類(DAPYs)衍生物是兩類非常重要的高效、高選擇性、抗耐藥性較好的新型的HIV-1NNRTIs。它們對抗HIV活性和選擇性很高，且對多種變異株也具有很強的抑制作用。尤其是最新一代的DAPY類衍生物，迄今為止已經有兩個此類化合物成功上市。
　　 本課題在結合以上兩大類含嘧啶環(huán)NNRTIs

3、結構特點、結合模式和構效關系的基礎上，對DABOs類母環(huán)及其上取代基進行結構改造。按照生物電子等排體藥物設計原理，以噻二嗪二羰基環(huán)代替DABOs中嘧啶羰基環(huán)，試圖構建起氫鍵形成能力更強的噻二嗪二酮雜環(huán)結構主體。同時采用DABO以及DAPY類抑制劑的高活性取代基，指導兩個取代延伸π電子體系（探討間距與芳香性）的結構多樣性的修飾;并保持DAPY類的結構特點，使分子具有適當?shù)娜嵝?。其?-位選取了各種取代的苯胺、芐胺、苯乙胺以及單取代或雙取代

4、的脂肪胺作為取代基團。試圖探討碳鏈長度以及芳環(huán)上各取代基空間位阻和電性效應在活性方面所起的作用。5-位取代基選用了苯環(huán)及空間體積較大的萘環(huán)，旨在增加與該區(qū)域與Tyrl81、Tyr188等氨基酸的π-π堆積作用，提高誘導形成NNIBP的能力;亦希望與保守性氨基酸Trp229、Phe227產生相應的疏水作用，增強對耐藥株的抑制能力。由此構建起兩類共50個新型的3，5-二取代1，2，6-噻二嗪-1，1二酮類衍生物。
　　 我們使用計算

5、機輔助設計軟件Sybyl-X1.1對所設計的化合物庫進行了對接和虛擬打分，發(fā)現(xiàn)多個化合物分值接近原有配體TMC125。通過對所設計化合物與疏水口袋的結合模式進行模擬，發(fā)現(xiàn)新設計的分子與原有配體疊合較好，基本保持了與疏水口袋中關鍵氨基酸的相互作用，并且新設計的母環(huán)中砜基的氧原子與賴氨酸101之間能夠形成一個新的氫鍵作用，有可能增強了分子與逆轉錄酶的結合效能。
　　 兩類目標化合物的合成分別以苯乙酰氯和萘乙酸為原料，與麥氏酸經過?；?/p>

6、反應生成5位取代的麥氏酸衍生物，隨后與磺酰胺進行環(huán)合生成關鍵中間體，用三氯氧磷將母環(huán)3.位的羰基轉化為Cl，最后用脂肪胺及各種取代的苯胺、芐胺或苯乙胺親核進攻噻二嗪生成目標產物。所合成50個化合物均進行了光譜確證。
　　 生物活性測試方面采用了色度法逆轉錄酶活性測定實驗，對選取的15個代表性目標化合物的抑制逆轉錄酶的能力進行了測試。從初步酶水平活性研究結果來看，此系列中各化合物活性差異較大，從uM水平到以上均有分布。其中活性最好

7、的兩個化合物Ⅰh與Ⅱh的IC50分別達到5.39uM和1.54uM，與陽性對照藥物NVP(1.50uM)和TMC125(0.55uM)相近或相當。根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)可知，噻二嗪母環(huán)3位取代基對活性影響較大。其中活性方面，苯胺＞芐胺＞環(huán)丙胺＞苯乙胺，可見用較長的碳鏈連接氮原子與芳香環(huán)對于活性的影響是負面的。在苯胺上進行各種取代，其活性大小是對位取代的化合物活性較好，大于間位，鄰位活性較低。對位取代基中，活性序列為:氰基＞氯＞甲氧基＞溴＞磺酰胺

8、基。在5位的取代基的同樣對活性產生影響，從結果對比來看，萘環(huán)比苯環(huán)更有利于活性的提高，但它們仍處在同一個數(shù)量級上。所有50個目標化合物體外細胞水平抗HIV活性篩選均采用MMT法，包括抗HIV-1野生型和多個臨床常見耐藥株的抑制活性，數(shù)據(jù)近期即將獲得。
　　 總之，本課題在結合DABO和DAPY兩大類含嘧啶環(huán)NNRTIs結構特點、結合模式和構效關系研究的基礎上，根據(jù)生物電子等排體藥物設計原理，設計并合成了兩個系列共計50個結構全新