重組改構人腫瘤壞死因子聯(lián)合化療藥物對非霍奇金淋巴瘤作用的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、上海交通大學醫(yī)學院同等學力碩士研究生論文3緒論緒論惡性淋巴瘤是血液系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤,近年來采用放、化療聯(lián)合免疫治療(如抗CD20抗體治療),療效已明顯提高,但是對于部分無法進行免疫治療的侵襲性淋巴瘤或晚期復發(fā)的淋巴瘤患者療效仍不盡人意,仍存在化療反應和多藥耐藥等問題,影響本病的預后,這就要求我們進一步尋求對惡性淋巴瘤的更多有效的治療措施,為惡性淋巴瘤的治療開辟新的途徑,如聯(lián)合應用腫瘤壞死因子治療該類疾病。TNFα由活化的單核—巨噬

2、細胞產(chǎn)生,可引起腫瘤組織出血壞死,又稱惡病質(zhì)因子(cachectin),其抗腫瘤作用主要通過以下方式實現(xiàn):①與受體結合誘導腫瘤細胞凋亡②增強宿主免疫功能③作用腫瘤血管內(nèi)皮細胞,導致血管功能紊亂[1]。已有眾多報道充分肯定了TNF在小鼠移植瘤實驗研究中的治療效果[24]。但是由于TNFa能被腎快速排泄和被各種蛋白酶分解,在體內(nèi)很不穩(wěn)定,若希望通過靜脈給藥獲得明顯的抗腫瘤效果,則必須頻繁大劑量注射,進而導致嚴重的不良反應。因此,用TNFa治

3、療癌癥被局限于腫瘤組織內(nèi)給藥,以獲得較高的局部濃度。制備“高效、低毒”的TNFa制劑,成為拓展TNFa臨床應用范圍的關鍵環(huán)節(jié)。上海第二軍醫(yī)大學研究發(fā)現(xiàn)TNF的N端結構與其抗腫瘤活性密切相關,N端同時進行氨基酸缺失和堿性增強突變,可顯著提高TNF的抗腫瘤活性;C端結構與其毒副反應密切相關,增強C端結構的疏水性可增大其毒副反應,而增強親水性可減少毒副反應,由此研究出新型重組人腫瘤壞死因子,即rmhTNFNC。TNFα通過兩種類型的受體TNF

4、R1和TNFR2介導起作用。國內(nèi)慈春增等[5]研究顯示,初診NHL患者血清sTNFR1水平升高。葉琦錦等[6]報道活動期惡性淋巴瘤患者血清sTNFR1和sTNFR2濃度顯著高于正常對照組和緩解組。JurisicV等[7]通過流式細胞儀發(fā)現(xiàn)Raji細胞株在87.52%的設門細胞表達9.78%的TNFR1和35.07%的TNFR2。本研究希望通過體外培養(yǎng)人Burkitt淋巴瘤細胞系Raji細胞株,觀察重組改構人腫瘤壞死因子(rmhTNFNC

5、)對Raji細胞增殖、凋亡的影響。阿霉素(ADM)是常用的抗淋巴瘤的蒽環(huán)類藥物,對一些復發(fā)或難治性淋巴瘤上海交通大學醫(yī)學院同等學力碩士研究生論文5atdifferentcellularlevelsestimatedbyvariousmethods.AnnHematol200685:86–94.[8]CaoWMaSLTangJetal.AcombinedtreatmentTNFalphadoxubicinalleviatestheresi

6、stanceofMCF7Adrcellstocytotoxictreatment.BiochimBiophysActa20061763(2):1827.[9]NakamotoTInagawaHTakagiKetal.AnewmethodofantitumtherapywithahighdoseofTNFperfusionfunresectablelivertums.AnticancerRes200020(6A):40874096[10]

7、FolliSPelegrinAChalonYetal.Tumnecrosisfactcanenhanceradioantibodyuptakeinhumancoloncarcinomaxenograftsbyincreasingvularpermeability.IntJCancer199353(5):829836.[11]RenardNNooijenPTSchalkwijkLetal.VWFreleaseplateletaggrega

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