1、2-甲氧基雌二醇（2-Methoxyestradiol,2-ME）是17β-雌二醇在體內的天然代謝產物。大量體內外研究表明，2-ME對包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、宮頸癌等在內的55種實體腫瘤的生長都有抑制作用。目前，其前臨床研究主要用于乳腺癌和前列腺癌的治療。由于2-ME存在水溶性極低，口服有肝首過效應，半衰期短，體內分布廣泛和生物利用度低等缺點，臨床試驗結果不滿意，因此急需開發(fā)新制劑以滿足臨床需要。有些研究者將2-ME制成脂質體、納米

2、混懸劑、亞微乳等靜注劑型，納米晶體、膠囊等口服劑型，但這些均為短效系統(tǒng)給藥劑型，難以避免藥物的全身分布和較高的給藥劑量，本文欲探索2-ME局部藥治療乳腺癌和前列腺癌的可行性。盡管已有研究者將2-ME開發(fā)為注射的直徑為0.8mm的圓柱形PLGA植入劑，但僅限于體外研究，且注射時需要使用特殊針頭，而其體內釋藥特征、生物相容性及藥效學研究未見報道。為了提高患者的順應性，本文將2-ME制備成高效緩釋低毒的可局部皮下注射微球植入劑和水凝膠植入劑兩

3、種劑型，分別對兩者的體內外釋放特性，抗癌效果和生物相容性進行了較為系統(tǒng)的研究，探索局部給藥治療皮下腫瘤的可行性和有效性，為該藥有效的臨床應用提供參考。目前，尚未見該反面的報道。
　　 采用改良的乳化-溶劑萃取法制備2-ME微球，通過單因素考察，以微球的外觀、粒徑、包封率、體外釋放行為篩選出2-ME PLGA微球的最優(yōu)處方。結果表明所制得微球外觀圓整，表面有少許孔洞，DSC分析顯示2-ME被包封在微球的內部，微球粒徑（55.44±

4、12.21）μm,跨距0.43，包封率（68.81±3.11）％，載藥量（8.36±0.38）％，在體外可持續(xù)恒定釋放長達60天。
　　 用物理混合法制備2-ME水凝膠，通過對不同濃度不同型號的水凝膠材料PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物的溶膠-凝膠轉變溫度測定，選擇適合體內外研究使用的濃度為20％（W/V）的PLGA（75/25）-PEGI1000-PLGA（75/25）作為載體，考察其釋藥行為，結果顯示在體外2-ME也可

5、以持續(xù)釋放達40天；通過對兩種植入劑的體外釋放模型擬合，說明兩者的釋放均藥物擴散和聚合物材料溶蝕兩種機制共同作用的結果，且2-ME微球釋放效率較為恒定，而2-ME水凝膠在釋放初始階段速率較慢。聚合物材料崩塌后藥物迅速釋放。
　　 為了闡明2-ME植入劑的體內釋放過程，在小鼠皮下注射兩種2-ME植入劑，給藥后不同時間點對注射部位皮下殘留藥劑量進行測定。結果表明，兩種植入劑釋放可達46天以上，釋放較平穩(wěn)。將二者體內釋放藥量與體外釋放

6、過程進行線性擬合，結果顯示體內外釋放均具有較好的相關性。兩種植入劑給藥后，血漿中始終檢測不到藥物，即使劑量增加6倍，組織分布結果僅顯示較少的2-ME進入全身，同時密切觀察給藥期間的小鼠和大鼠的體重及活動狀態(tài)，并測定血液中白細胞數(shù)目，考察2-ME植入劑對其血液的毒性；對大鼠皮下注射含藥植入劑28天后的皮膚及皮下肌肉進行組織學檢查，考察植入劑的生物相容性。結果表明，植入劑注射后，動物體重持續(xù)增加，精神狀態(tài)良好，無明顯的不良反應，在局部注射部

7、位未為出現(xiàn)異常變化，小鼠血液中白細胞數(shù)目減少，但處于正常范圍之內；組織學檢查結果也顯示植入劑注射部位未出現(xiàn)劇烈的炎癥反應，說明兩種植入劑材料的生物相容性良好。
　　 以MCF-7乳腺癌和PC-3前列腺癌細胞為對象，考察2-ME植入劑的體外細胞生長抑制作用。結果顯示，2-ME微球可持續(xù)抑制這兩種細胞株的生長，并呈現(xiàn)出一定的劑量和時間依賴性；以S180荷瘤小鼠為模型，考察兩種植入劑的抗腫瘤效果。結果表明，在植入劑最低劑量僅為Ⅱ期臨床