1、研究背景:難愈皮膚慢性潰瘍是指由創(chuàng)（燒）傷、各種感染、長期壓迫、糖尿病、血管病變、神經(jīng)病變和長期放療等因素所引起的、經(jīng)歷很長時間不愈合的，皮膚、皮下組織甚至合并有肌肉、骨骼等組織的壞死及缺損，常伴有慢性感染發(fā)生。一般而言，老年人較青壯年多見，下肢較其他部位多發(fā)。
　　隨著我國邁入老齡化社會的步伐不斷加快，難愈皮膚慢性潰瘍的發(fā)病率越來越高。一項針對外科各專業(yè)住院患者的研究表明，因難愈皮膚慢性潰瘍需要住院治療的患者約占外科住院患者的1

2、.5％-3.0％，而且就目前而言，這一類患者在很多醫(yī)院中并沒有得到集中有效的治療，而是分散到各個科室中，譬如神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、呼吸科、腫瘤科、放療科以及外科門診等，所以統(tǒng)計起來有很大的困難，其實際發(fā)病率可能會更高。
　　相當(dāng)數(shù)量的難愈皮膚慢性潰瘍患者，是繼發(fā)于心腦血管疾病、糖尿病、老年病和放射治療等，其病程漫長，治療涉及很多方面，這既延誤了患者原發(fā)病的治療，又給患者帶來了新的痛苦，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，同時給患者的家庭帶來沉重

3、的經(jīng)濟負擔(dān)與護理壓力，是一個日益嚴重的社會問題。由于難愈皮膚慢性潰瘍病因復(fù)雜、類型繁多，無疑給治療帶來了很大的困難。除根據(jù)患者的具體情況做一般的病因治療外，徹底有效的清創(chuàng)和局部用藥是非常重要的治療手段。目前，對皮膚慢性潰瘍局部處理的方法很多，如各類藥物治療、生物敷料、轉(zhuǎn)基因治療等方法，對于難愈皮膚慢性潰瘍，一些保護劑、抗生素、維生素、微量元素制劑也已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，但這些藥物促進創(chuàng)面愈合的作用還需要進一步的研究，使用方法還需要進一步的改進

4、。激光、光照射等治療方法對操作要求很高，普及有一定的困難。目前，對于大多數(shù)的難愈皮膚慢性潰瘍患者，徹底治愈創(chuàng)面的方法仍然是外科手術(shù)，不過由于很多該疾病患者合并有比較嚴重的心腦血管病、糖尿病等內(nèi)科疾病，手術(shù)禁忌癥多見，這嚴重限制了手術(shù)的實施。在做好外科清創(chuàng)的基礎(chǔ)上，如何選擇一種切實有效的促進難愈皮膚慢性潰瘍愈合的藥物，并輔以適宜創(chuàng)面愈合的外用敷料，從而減輕患者痛苦，縮短病程，一直是人們不斷探索的問題。
　　粒細胞-巨噬細胞集落刺激因

5、子(GM-CSF，granulocyte-macrophagecolony stimulating factor)是復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)中的一員，其作用廣泛。隨著對GM-CSF基礎(chǔ)研究和臨床研究的不斷進展，重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床治療的各個領(lǐng)域，如腫瘤放療、化療以后，可以作為升高白細胞的藥物;骨髓移植后，應(yīng)用重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子可以促進其造血功能的恢復(fù);以及可以用于各種原因引起的創(chuàng)傷的治療、在臨床

6、上用于乙型肝炎和抗腫瘤的輔助治療等。目前，GM-CSF用于各種類型的創(chuàng)面尤其是慢性皮膚潰瘍創(chuàng)面的治療，是近年來人們一直關(guān)注的話題。
　　臨床應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)，GM-CSF發(fā)揮作用需要一定的時間，而且該藥物只有持續(xù)的作用于創(chuàng)面，其促進愈合的作用才能發(fā)揮到最大限度。同時，外用敷料如果能夠在創(chuàng)面上形成一種比較濕潤的環(huán)境，也有利于創(chuàng)面的更快愈合。藻酸鹽敷料是一種新型的功能活性敷料，它可以持續(xù)有效地吸收創(chuàng)面的滲液，并在創(chuàng)傷表面形成一層穩(wěn)定的網(wǎng)

7、狀凝膠，這保證了GM-CSF不會很快流失，能夠作用更持久。同時，該凝膠能保持創(chuàng)面濕潤并使創(chuàng)面同外界環(huán)境隔絕，在創(chuàng)面周圍形成一個相對密閉的環(huán)境，加速肉芽組織及其毛細血管生長，促進創(chuàng)面的各種修復(fù)細胞增殖，加速創(chuàng)面的上皮化。藻酸鹽敷料不粘于創(chuàng)面，在換藥去除敷料時沒有明顯的疼痛，患者容易接受。
　　目的:根據(jù)難愈皮膚慢性潰瘍的創(chuàng)面特點，從外用藥物促進慢性潰瘍自我修復(fù)最終達到消滅皮膚缺損的目的出發(fā)，將藻酸鹽敷料（液超妥）與人粒細胞-巨噬細胞

8、刺激因子（hGM-CSF，金扶寧）聯(lián)合應(yīng)用于難愈皮膚慢性潰瘍創(chuàng)面，評價其治療創(chuàng)面和促進愈合的有效性，初步探討其促進愈合的有關(guān)細胞生物學(xué)機制，研究兩者之間的協(xié)同作用，并對患者作出的客觀評價進行分析，確定其最佳應(yīng)用方法。
　　方法:以患者自愿為原則，選擇2009年10月-2012年3月在本醫(yī)院住院治療的難愈皮膚慢性潰瘍患者，主要包括壓瘡、靜脈曲張性潰瘍、糖尿病足等，納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18-60歲，創(chuàng)面經(jīng)常規(guī)清創(chuàng)及抗炎治療1月以上未能愈合者

9、，創(chuàng)面面積10-100cm2。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴格控制血糖后空腹血糖仍＞10.0mmol/L。(2)嚴重心功能不全（心功能不全Ⅲ級及以上）、嚴重腎功能不全（腎功能不全Ⅱ期及以上）、嚴重消耗性疾?。◥盒阅[瘤、肺結(jié)核、慢性萎縮性胃炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、嚴重營養(yǎng)不良、外周血管疾病患者，急性感染和急性代謝功能紊亂患者。(3)妊娠或哺乳期患者。(4)依從性達不到試驗要求者。所有患者均被詳細告知試驗內(nèi)容，簽署知情同意書后方可進入試驗。
　　共

10、有60例患者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中男35例，女25例，年齡20-75歲。60例患者中壓迫性潰瘍（壓瘡）25例，靜脈曲張性潰瘍12例，糖尿病足23例。潰瘍面積11-85cm2，平均17.2±8.0cm2。病程1-3.5個月，平均（1.8±2.1）個月。潰瘍深度均在皮下軟組織層。
　　按照隨機分組的原則，將患者分為藻酸鹽敷料與hGM-CSF聯(lián)合治療組（A組）、hGM-CSF治療組（B組）、對照組（C組）。3組患者年齡、性別、病情、病程、潰

11、瘍面積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　所有患者換藥時，均去除外層敷料，用生理鹽水沖洗清理創(chuàng)面，通過標(biāo)準(zhǔn)化臨床路徑對患者進行創(chuàng)面清除壞死組織，并用無菌棉球揩干。聯(lián)合組將人粒細胞-巨噬細胞刺激因子（金扶寧，長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字S20080003，規(guī)格為100ugrhGM-CSF/10g/支，分子量:14KD)均勻涂于創(chuàng)面，外面以與創(chuàng)面同樣大小的液超妥藻酸鹽敷料（英國施樂輝公司，批準(zhǔn)文號:進2005第264010

12、0號）覆蓋創(chuàng)面。hGM-CSF治療組將金扶寧均勻涂于創(chuàng)面，外面以凡士林油紗覆蓋創(chuàng)面。對照組則僅用凡士林紗布覆蓋創(chuàng)面。治療過程中注意無菌操作。3組患者用藥前及用藥7、14、21d觀察創(chuàng)面滲出物、肉芽組織及上皮生長情況及感染等狀況的改變，觀察有無傷口周圍皮膚刺激、過敏等情況的發(fā)生;用藥7、14、21d計算各組患者的創(chuàng)面愈合面積，計算創(chuàng)面的愈合率;用藥前及用藥7、14、21d患者行創(chuàng)面疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分;用藥7、14d患者對治療

13、效果進行評價;用藥前及用藥7、14d從患者創(chuàng)面剪取肉芽組織標(biāo)本，HE染色處理，在光學(xué)顯微鏡下，觀察并計算各組創(chuàng)面肉芽組織中的毛細血管及成纖維細胞的數(shù)量。數(shù)據(jù)采用SPSS16.0軟件進行分析。
　　結(jié)果:
　　1.用藥14、21d，3組患者的創(chuàng)面色澤、肉芽組織生長情況做比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，A組創(chuàng)面色澤鮮紅，肉芽組織生長良好，優(yōu)于B組和C組;B組優(yōu)于C組。
　　2.用藥7、14、21d，A組的愈合率分別為9.3±5.5

14、％、23.2±7.7％、56.1±7.5％，B組的愈合率分別為6.5±4.3％、15.3±4.9％、33.7±7.9％，C組的愈合率分別為2.3±4.2％、8.5±6.9％、20.9±8.8％。各個時相點的3組數(shù)值之間均做比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　3.用藥7d、14、21d，各組患者行創(chuàng)面疼痛視覺模擬評分，各個時相點的3組數(shù)值之間均做比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　4.用藥7、14d，各組患者對治療的效果進行評價，各個時相

15、點的3組數(shù)值之間均做比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　5.用藥7、14d，創(chuàng)面肉芽組織中毛細血管數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，A組優(yōu)于B組和C組，B組優(yōu)于C組。
　　6.用藥7、14d，創(chuàng)面肉芽組織中成纖維細胞數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，A組優(yōu)于B組和C組，B組優(yōu)于C組。
　　結(jié)論:難愈皮膚慢性潰瘍病因復(fù)雜、類型繁多，治療難度大，目前對皮膚潰瘍局部處理方法很多，如藥物治療、轉(zhuǎn)基因治療等方法。對難愈皮膚慢性潰瘍治療的藥物和方法的探

16、索，一直是研究的熱點。
　　hGM-CSF作為一個既有促創(chuàng)面愈合作用、又可全身應(yīng)用的細胞因子，局部應(yīng)用可以有效、安全的治療如壓瘡、糖尿病足潰瘍、靜脈性潰瘍等各種難愈皮膚慢性潰瘍創(chuàng)面，促進創(chuàng)面愈合。
　　藻酸鹽敷料應(yīng)用于難愈皮膚慢性潰瘍創(chuàng)面，使傷口同外界隔絕，形成一個相對密閉的濕潤的環(huán)境，可以使新生微血管的增生速度加快，同時提高表皮細胞的再生能力并使其移動加快，這對于促進創(chuàng)面愈合有重要意義。另外，藻酸鹽敷料在換藥時疼痛明顯減輕

17、，不易損傷新生組織，易被患者接受。
　　藻酸鹽敷料與hGM-CSF聯(lián)合應(yīng)用治療難愈皮膚慢性潰瘍，對減少創(chuàng)面滲液量、促進肉芽組織生長、加速再上皮化具有明顯協(xié)同作用;同時，二者聯(lián)合應(yīng)用，可有效減輕創(chuàng)面疼痛，提高患者對治療的滿意度，可作為難愈皮膚慢性潰瘍創(chuàng)面的有效的治療手段之一。
　　藻酸鹽敷料與hGM-CSF聯(lián)合應(yīng)用治療難愈皮膚慢性潰瘍，可明顯促進創(chuàng)面愈合，其機制可能與其促進難愈皮膚慢性潰瘍創(chuàng)面毛細血管的生成與成纖維細胞的轉(zhuǎn)化、