1、南方醫(yī)科大學2009級碩士學位論文靶向mTORCl與mTORC2信號抑制骨肉瘤的實驗研究TargetedinhibitionofmTORC1andmTORC2signalingeffectivelyinhibitsosteosarcoma課題來源：國家自然科學基金(91029727)長江學者與創(chuàng)新團隊發(fā)展計翅J(IRTll42)新世紀優(yōu)秀出入才支持計劃(NCET080646)專業(yè)名稱學位申請人指導教師答辯委員會主席答辯委員會成員骨科學王

2、小開金大地教授白曉春教授邱貴興院士夏虹教授沈靖南教授蔡道章教授靳安民教授論文評閱人蔡道章教授鄭召民教授柯雨洪教授2012年5月12日廣州中文摘要存活和自噬等多種生理過程。超過50％的惡性腫瘤存在mTOR信號通路的過度激活，因而mTOR是重要的癌癥藥物治療靶標。第一代mTOR抑制劑Rapamycin及其類似物能抑制癌細胞的增殖，但它們僅在少數癌癥的治療中取得較好療效，如細胞淋巴瘤，腎癌和子宮內膜癌，多數腫瘤病人對Rapamycin不敏感。

3、引起Rapamycin抵抗的主要原因是：1)Rapamycin不能完全抑制mTORCl，雖然p70S6K1被強烈抑制，但是4EBPl和mRNA的翻譯卻對Rapamycin不敏感；2)不能抑制mTORC2的活性；3)存在mTORCl和Akt之間的負反饋通路。Rapamycin類似物可以通過S6K1和胰島素受體底物(IRS1)使Akt活性升高，進而促進細胞存活。最近開發(fā)的第二代mTOR抑制劑是針對mTOR激酶結構域的ATP一競爭性抑制劑，不

4、但可抑制mTORCl，也可抑制mTORC2與Akt的負反饋活性。體內外實驗研究證明這類藥物有很好的抑制多種腫瘤效果，部分mTORCl／2抑制劑正處于臨床試驗階段。闡明mTORCl／2抑制劑對各種癌癥的治療作用及其抑制腫瘤的細胞與分子生物學機制可為這些藥物的臨床應用提供理論基礎和指導。此外，最新的癌癥生物學研究表明，mTORC2在一些癌癥的發(fā)生與進展中起重要作用，mTORC2將成為一種很有前景的腫瘤治療靶標分闡明mTORC2在各種腫瘤發(fā)生

5、與進展中的作用，探討靶向mTORC2對這些腫瘤的抑制作用及其細胞與分子生物學機制可為靶向mTORC2的癌癥治療提供理論依據。目的：mTORc2在骨肉瘤發(fā)生進展中的作用不清楚，同時靶向mTORCl與mTORC2對骨肉瘤的影響及其細胞與分子機制尚未有研究。本課題通過使用mTORCl特抑$1J齊lJRapamyein與mTORCl／2雙抑制劑PP242，以及轉染小干擾RNA(siI礬A)分別敲低Raptor(mTORCl)、mTOR(mTOR