1、制粒操作是固體制劑單元操作中非常重要的一個步驟，而高剪切制粒技術(shù)可以滿足GMP生產(chǎn)的要求，具有制備工藝簡單，周期短，輔料用量少，粉塵污染小等優(yōu)點(diǎn)，是一種非常具有應(yīng)用前景的制粒技術(shù)。本文以不同廠家來源的穿心蓮浸膏粉為模型藥，考察粉體性質(zhì)差異對高剪切制粒過程的影響，以期通過高剪切技術(shù)的應(yīng)用解決中藥浸膏類藥物制粒過程中存在的收率低，顆粒均一性及藥物含量均勻度差等問題。 研究中考察了不同廠家來源的穿心蓮浸膏粉的粉體學(xué)基本性質(zhì)，如流動性，

2、粒徑分布，潤濕性等，對其流動性進(jìn)行評價并分類，為尋找原料粉體性質(zhì)差異對高剪切制粒過程影響提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 以流動性最差的穿心蓮浸膏A作為模型藥，對高剪切制粒工藝參數(shù)對制粒過程的影響進(jìn)行單因素考察，結(jié)果表明攪拌槳轉(zhuǎn)速，粘合液加入量及捏合時間對制粒過程影響顯著，而切割刀轉(zhuǎn)速對其影響不大。 在單因素考察基礎(chǔ)上，針對三批粉末流動性不同穿心蓮浸膏分別進(jìn)行三因素兩水平完全析因?qū)嶒?yàn)，比較原料流動性差異導(dǎo)致的工藝參數(shù)對制粒過程影響的異同，

3、為下一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)確定考察因素。方差分析結(jié)果表明粘合液用量和捏合時間均對最終顆粒群的幾何平均粒徑有顯著影響，增加粘合液用量和捏合時間均能使幾何平均粒徑隨之增大，這種趨勢不因浸膏粉體性質(zhì)的不同而發(fā)生變化。對于流動性較差的浸膏粉末，攪拌槳轉(zhuǎn)速和粘合液用量均能顯著影響最終顆粒群中脫水穿心蓮內(nèi)酯的含量均勻度。因此可以通過控制粘合液用量，攪拌槳轉(zhuǎn)速及捏合時間來改善浸膏顆粒均一性及藥物含量均勻度。 在單因素考察及全面析因?qū)嶒?yàn)基礎(chǔ)上，確定粘合液

4、用量，捏合時間及攪拌槳轉(zhuǎn)速為考察的工藝參數(shù)，采用Doehlert設(shè)計(jì)，針對流動性差異顯著的兩批穿心蓮浸膏，利用渴求函數(shù)對40～60顆粒收率，含量跨距，粒徑分布幾何標(biāo)準(zhǔn)差三個效應(yīng)值進(jìn)行統(tǒng)一并對整體渴求函數(shù)進(jìn)行數(shù)學(xué)擬合，優(yōu)化后40～60目顆粒收率達(dá)50％以上，含量跨距小于5％，粒徑分布幾何標(biāo)準(zhǔn)差較小。優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，按照擬合的數(shù)學(xué)模型具有較好的預(yù)測和優(yōu)化效果。經(jīng)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，對于不同粉體性質(zhì)的浸膏粉進(jìn)行制粒，通過控制高剪切制粒工藝參數(shù)，均可以

5、顯著提高穿心蓮浸膏制粒的收率，明顯改善顆粒均一性及藥物含量均勻度。 用優(yōu)化工藝所制得的顆粒制備穿心蓮片，無需添加其他輔料，壓片過程工藝簡單，制得片劑外觀性狀良好，片重差異合格，崩解迅速。初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，自制穿心蓮片，對光、熱較穩(wěn)定，在相對濕度為92.5％條件下，崩解略有延遲，提示制劑應(yīng)密閉包裝。高剪切制粒技術(shù)應(yīng)用于中藥浸膏片的生產(chǎn)過程，制粒收率高，制得的顆粒流動性、可壓性、均一性及藥物含量均勻度均良好，且制得顆粒壓片過程

6、簡單快速，有助于提高片劑生產(chǎn)效率。 以市售穿心蓮片為參比制劑，進(jìn)行雙制劑雙周期交叉實(shí)驗(yàn)，對自制穿心蓮片進(jìn)行了家犬體內(nèi)藥動學(xué)研究。單劑量給藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果為參比制劑和受試制劑中脫水穿心蓮內(nèi)酯的t1/2分別為(2.777±1.18)h和(2.617±0.95)h，Tmax分別為(1.31±0.13)h和(1.19±0.13)h，Cmax分別為(0.8426±0.1)μgml/L和(0.7280±0.18)μgml/L，AUC0-t分別為(