1、血管新生是許多生理和病理進程發(fā)生的重要機理。在生物體內，血管新生需經(jīng)過多步精細調控歷程，現(xiàn)有研究表明血管內皮生長因子（VEGF）及其受體蛋白酪氨酸激酶，尤其是血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）所介導的信號級聯(lián)通路是其中關鍵性的調節(jié)途徑。VEGF/VEGFR-2所介導的信號級聯(lián)通路可以調控血管內皮細胞的增殖、遷移、存活和通透性的改變，促進血管的新生。研發(fā)VEGFR-2抑制劑分子以達到阻礙血管新生的療效，已經(jīng)成為了現(xiàn)代治療腫瘤等疾病

2、的重要策略。
　　 本文采用計算機輔助藥物設計的方法研究了新型的苯并咪唑類血管內皮生長因子受體-2抑制劑的活性與結構之間的關系，并且提出了化合物的藥效團模型和提高化合物抑制活性的結構改造信息。作為VEGFR-2抑制劑的藥物研發(fā)的前期工作，本課題可以為后續(xù)的研究提供一個良好的平臺。本文的主要內容包括以下四個方面的：
　　 第一部分是緒論。介紹了血管內皮生長因子受體所介導的信號通路及其抑制劑的研究進展，此外還概述了計算機輔助

3、藥物設計的相關理念。
　　 第二部分是藥效團模型的構建。使用距離比較法建立苯并咪唑類抑制劑分子的藥效團模型，隨后對于得分最高的藥效團模型進行了優(yōu)化和驗證。
　　 第三部分是定量構效關系研究。對苯并咪唑類抑制劑分子使用CoMFA和CoMSIA方法進行了三維定量構效關系研究，并得到了良好預測能力的模型，為抑制劑的改進提供了理論依據(jù)。
　　 第四部分是對新型抑制劑的設計的概述，提出了新型的1，8-二氮萘類VEGFR-2