1、群體感應是細菌通過分泌一種稱為自誘導劑的信號分子(autoinducer，AI)來感應細菌種群密度及周圍環(huán)境變化，進而調控相關基因的表達，從而協(xié)調細菌生物功能的一種信息交流機制。目前發(fā)現(xiàn)群體感應與細菌多種行為有關，如生物發(fā)光、生物膜的形成、毒力因子的釋放、抗生素的產(chǎn)生、孢子的形成、細菌的接合、細菌的群集運動等。
　　 在當前的抗菌藥物研發(fā)中，耐藥性已成為一個不容忽視的嚴重問題。傳統(tǒng)的抗菌藥是干擾細菌中重要的生命過程來抑制或殺死細

2、菌，此種抗菌藥的最大缺點就是容易產(chǎn)生耐藥性。因此尋找新靶點、新作用機制、開發(fā)新型抗菌藥物，是生物學和醫(yī)學研究領域的緊迫課題之一。群體感應抑制劑與傳統(tǒng)抗菌藥的作用機制不同，它是通過抑制細菌群體感應調控的致病行為（如毒力因子的釋放），從而降低細菌的傳染能力，但不會殺死細菌，因此細菌抗藥性的風險會大大降低。
　　 由于群體感應與細菌的諸多生理活性有關，故而深入了解細菌群體感應的調控機制，可以為細菌感染疾病提供全新的治療手段或藥物。AI

3、-2廣泛存在與革蘭陽性菌和革蘭陰性菌中，被稱為細菌種間信息交流的信號分子，因此研究阻斷AI-2型細菌群體感應的抑制劑將成為下一代廣譜抗菌藥的研究方向。值得關注的是，AI-2的受體蛋白LuxPQ蛋白只存在于細菌中，并且在哺乳動物體內無相應蛋白和同源家族存在，所以針對LuxPQ蛋白的抑制劑具有高度的選擇性和特異性，而且不易產(chǎn)生對人體的毒副作用。另外目前大多數(shù)抑制劑的設計主要針對LuxP蛋白而設計的，但是研究發(fā)現(xiàn)單體狀態(tài)下的LuxP在與Lux

4、Q形成復合物LuxPQ后，其構象會發(fā)生改變，進而觸發(fā)AI-2型群體感應，因此以LuxPQ為靶點進行AI-2型群體感應抑制劑的設計比以LuxP為靶點更為精確，但針對LuxPQ進行藥物設計研究至今尚未見任何報道。
　　 本課題選定AI-2型群體感應的受體蛋白——LuxPQ蛋白為靶標，采用CHARMM分子動力學軟件，對芳基呋喃類先導化合物AN-465/43369623和AH-262/34399019與LuxPQ蛋白的復合物結構進行分子

5、動力學模擬;同時運用DS/HipHop軟件進行抑制劑藥效團模型的構建，以得到關鍵的藥效基團結合Lipinski五倍律類藥性原則和藥物的ADMET性質等方面的依據(jù)，再進行先導化合物結構的合理改造與優(yōu)化，設計并合成了三氮唑、呋喃和咪唑系列共78小分子群體感應抑制劑。
　　 我們選用哈氏弧菌MM32型菌株對78個化合物進行活性測試，活性結果顯示大多數(shù)化合物對哈氏弧菌MM32型菌株AI-2型群體感應具有抑制作用，其中呋喃系列中的11h和

6、11d活性超過了陽性對照KM-03009（IC50=8.9±1.7μM），其IC50分別為7.4±1.7和8.8±2.9μM。三氮唑和咪唑系列化合物相對于陽性對照活性相當，其中活性較好的化合物5k和91的IC50值為陽性對照的1.5倍，咪唑化合物19zd、19y、19o和19t的IC50值分別是陽性對照的1.23倍、1.34倍、1.35倍和1.48倍。另外我們還對呋喃系列中活性較好的化合物進行細菌毒性測試，結果顯示大部分所測化合物對細菌