1、目的:探討在非劣效臨床試驗設計下的縱向數(shù)據(jù)中,當數(shù)據(jù)不存在缺失時,性能良好的統(tǒng)計分析方法;當數(shù)據(jù)存在不同缺失機制下不同缺失比例的缺失時,性能良好的統(tǒng)計分析方法;基于LOCF結轉后的統(tǒng)計分析方法在非劣效臨床試驗與優(yōu)效性臨床試驗之間的差異。
　　方法:基于某臨床研究的基本指標,借助MonteCarlo模擬方法,分別模擬出完整數(shù)據(jù)和不同缺失機制下不同缺失比例的數(shù)據(jù);運用臨床實踐中可用的統(tǒng)計分析方法:t檢驗(tTest)、觀測數(shù)據(jù)的t檢驗

2、(tTest-OC)、末次結轉的t檢驗(tTest-LOCF)、協(xié)方差分析(ANCOVA)、完整數(shù)據(jù)的協(xié)方差分析(ANCOVA-OC)、末次結轉的協(xié)方差分析(ANCOVA-LOCF)、不同協(xié)方差結構下的重復測量混合效應模型(MMRM)和廣義估計方程(GEE),對模擬的完整及缺失數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。通過檢驗效能、I類錯誤等指標對不同分析方法的性能進行比較。
　　結果:完整數(shù)據(jù)下,除基于一階自回歸協(xié)方差結構的混合效應模型(MMRM-AR

3、(1))外,其他的統(tǒng)計分析方法均能達到85％左右的檢驗效能和2.5%左右的I類錯誤率;完全隨機缺失機制及隨機缺失機制下,不同方法I類錯誤和偏倚的模擬研究結果顯示,基于自回歸協(xié)方差結構的混合效應模型(MMRM-AR(1))與完整數(shù)據(jù)的結果一致,I類錯誤率均達到了8.9%以上的水平;另外基于LOCF結轉的統(tǒng)計分析方法也顯示出較高的I類錯誤水平,低估了組間的差異,并且低估的程度隨著缺失比例的增加而增加。完全隨機缺失機制及隨機缺失機制下不同統(tǒng)計

4、分析方法的檢驗效能的模擬研究結果顯示,各種統(tǒng)計分析方法隨著缺失比例的增加,檢驗效能均有不同程度的降低;但是相對于tTest-OC和ANCOVA-OC,基于非結構化協(xié)方差矩陣的重復測量混合效應模型(MMRM-UN)和不同協(xié)方差矩陣的廣義估計方程(GEE)有更加平緩的下降趨勢(缺失率從10%到50%變化時,完全隨機缺失:tTest-OC和ANCOVA-OC的檢驗效能均由82%左右降到56%左右;MMRM-UN,GEE-UN和GEE-AR(1

5、)的檢驗效能從83%左右降到60%以上),顯示出更好的穩(wěn)定性。
　　結論:基于非劣效設計的臨床試驗中,當數(shù)據(jù)不存在缺失且對數(shù)據(jù)間的協(xié)方差結構未知時,需慎重使用特定協(xié)方差結構的重復測量混合效應模型;除此之外其他本研究中涉及到的統(tǒng)計分析方法均具有良好的性能。當數(shù)據(jù)存在缺失時,無論在MCAR還是MAR機制下,LOCF結轉方法均會低估組間的差異,造成I類錯誤膨脹,不再是一種“保守”的缺失數(shù)據(jù)結轉方法,在非劣效臨床試驗設計的統(tǒng)計分析中應慎重