中國漢族人群冠心病和高血壓的全基因組關聯分析研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、冠心病(CAD)在全世界內十大高致死率復雜性疾病中占15.3%,排名第二,我國是全世界因冠心病死亡人數最多的國家之一。2009年中國城市居民冠心病死亡率高于農村,男性死亡率高于女性。冠心病是一種復雜的由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用而導致的遺傳病。高血壓是與冠心病腦卒中等心腦血管疾病緊密相關的危險因素之一,其并發(fā)癥心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等,致死率高,給家庭和國家的生命財產安全造成嚴重威脅和負擔。近年來,隨著冠心病和高血壓全基因組關聯

2、分析(Genome-Wide Association Study,GWAS)的大量開展,發(fā)現了一大批與冠心病及高血壓發(fā)生風險相關的區(qū)域,基因和SNP位點,這些工作在很大程度上有助于我們理解冠心病和高血壓分子遺傳機制。然而目前絕大多數的冠心病和高血壓,血壓相關的全基因組關聯分析研究是在歐洲人群體中展開的,人種的差異造成研究結果不能全部在中國人群中得到復制,因此發(fā)現與中國人群冠心病和高血壓特異性相關的區(qū)域,基因和位點,便成為我們對冠心病和高

3、血壓疾病分子的遺傳學研究重點之一。本研究分別通過冠心病全基因組關聯分析研究和高血壓全基因關聯分析研究,來尋找與中國漢族人群冠心病和高血壓相關聯的遺傳位點和區(qū)域,從而更好的了解心腦血管疾病的致病基因,發(fā)病機理。
  中國漢族群體冠心病的全基因關聯分析研究
  中國漢族冠心病的 GWAS研究中使用的樣本來本中心建立的GeneID樣本庫,實驗設計包括了診斷為冠心病的病人共6,572例以及非冠心病個體5,115例,一個由三階段五個獨

4、立樣本群體的GWAS組成了本課題。第一階段包含兩個發(fā)現群體(來自北京的Dis-Beijing,130cases vs130controls和來自湖北的Dis-Hubei,100cases vs100controls),采用Affymetrix公司生產的SNP5.0 Array基因芯片對全基因組上的447,094個SNPs進行分析。第二階段采用Taqman基因分型技術對兩個群體中風險等位基因一致并且P值均小于0.05且的5單核苷酸多態(tài)性S

5、NPs位點進行分析,這個階段驗證群體包含了479例冠心病病人以及480例非冠心病患者。第二階段驗證后仍然顯著的位點進入第三階段(Rep-Hubei,3,004cases vs2,100controls;Rep-Shandong,2,859冠心病患者以及2,305例正常對照;),通過第三階段多個群體的基因分型,找到了與冠心病發(fā)病相關的兩個區(qū)域6p21.32(rs6936204)和15q15.1(rs2925337)。合并三個階段的五個獨立

6、群體并校正其它危險因素進行后,發(fā)現了兩個分別位于6p21.32和15q15.1區(qū)域的 SNP rs6936204(Padj=5.74×10-10,Odds Ratio=1.26)和rs2925337(Padj=8.71×10-9,Odds Ratio=0.80),中國漢族群體的冠心病GWAS研究結果提示,冠心病發(fā)病與這兩個SNPs是有顯著相關性的。
  中國漢族群體高血壓的全基因關聯分析研究
  本研究從GeneID中國漢族

7、人群心血管遺傳資源庫中,選取了4,680例高血壓患者(cases)和4,296例正常對照(controls),這部分實驗也設計了多階段的包含有六個獨立群體的研究方法。在初始研究階段包含了兩個來自不同地區(qū)的發(fā)現群體(Dis-1,266cases vs190controls; Dis-2,87cases vs143controls),分別采用Affymetrix Genome-Wide SNP5.0 Array(351,344 SNPs)和

8、Affymetrix Genome-Wide SNP6.0 Array(686,505 SNPs)進行掃描。第二階段應用Taqman SNP分型技術對第二階段驗證群體中進行分析,篩查那些風險等位基因一致并且P值均小于0.02的單核苷酸多態(tài)性性SNPs位點,這個階段的樣本有高血壓患者961例以及非高血壓的正常對照956例進行實驗研究。第二階段驗證后仍然顯著的位點進入第三階段(Rep-Wuhan2,320cases vs1,700contr

9、ols;Rep-Dalian,1,046cases vs1,307contorl;Rep-USA,598cases vs1,192contorl)進行驗證分析,最終發(fā)現一個SNP與高血壓顯著相關。合并三個階段中五個來源于中國漢族的獨立樣本群體并校正其它危險因素進行后,發(fā)現了一個SNP-1(Padj=8.47×10-9,Odds Ratio=0.60),與中國漢族群體的高血壓發(fā)病顯著相關。
  綜合以上分析,我們在中國漢族人群冠心病

10、的GWAS研究中發(fā)現了兩個與冠心病顯著相關的位點,其中SNP rs6936204位于一個之前GWAS已經報道過與冠心病相關的基因c6orf10內部,而SNP rs2925337位于一個未曾報道過的基因MAPKBP1基因內部。MAPKBP1是JNK信號轉導通路中JNK蛋白激酶的底物結合蛋白。其究竟以何種方式和途徑參與到冠心病發(fā)病的分子機制中,這些推測都需要有進一步的功能研究去證實。同樣的,我們也在中國漢族人群高血壓的GWAS研究中發(fā)現了與

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