1、酒精(乙醇)是目前應用最廣泛的濫用物質之一，由酒精中毒、酒濫用導致的軀體及心理上的疾病已成為全世界關注的健康問題。乙醇是中樞神經系統(tǒng)(CNS)抑制劑，在肝細胞乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶的作用下代謝為乙醛，再由乙醛脫氫酶氧化為乙酸。乙醇分子既有水溶性又有脂溶性，故與大腦和神經系統(tǒng)的親和力十分強，在腦內，與成癮有關的神經環(huán)路組織核團包括腹側被蓋區(qū)、伏隔核、前額葉皮質、杏仁核和海馬等，其中大腦皮質是酒精作用的靶點之一，也是神經甾體的重要合成

2、部位。 神經甾體是指在腦內合成的甾體和經血腦屏障進入神經系統(tǒng)發(fā)揮作用的外周甾體及其代謝衍生物的總稱。在神經組織，神經甾體合成與代謝酶的表達見于多種細胞類型，大鼠大腦皮質星形膠質細胞(ASCs)、少突膠質細胞和神經元均能表達神經甾體合成與代謝的關鍵酶。作為第四代神經遞質，神經甾體參與多種神經遞質受體功能的調節(jié)，某些神經甾體以別構調節(jié)的方式影響GABA、NMDA、AMPA和sigma等受體的功能。酒精可影響大鼠體內某些神經甾體的合成

3、，而神經甾體可以通過基因和非基因效應調節(jié)神經元的功能。乙醇急、慢性處理可以調節(jié)ASCs內多種神經甾體合成酶的表達，神經甾體的敏感性與酒精依賴和戒斷密切相關。本實驗室研究結果亦發(fā)現(xiàn)在酒精依賴與戒斷時大鼠的不同腦區(qū)中，一些神經甾體的含量發(fā)生明顯變化，說明神經甾體含量的變化與酒精依賴與戒斷之間存在某種必然的聯(lián)系。 目前認為，環(huán)磷腺苷(cAMP)信號轉導通路、磷酸肌醇(PI)信號轉導通路是介導酒精效應的細胞內靶點，酒精可能通過影響這些通

4、路的多種環(huán)節(jié)，導致相關酶活性和基因表達調控因子的改變，從而引起細胞短期的調控功能失調和長期的基因表達改變，這些變化可能是酒精耐受和依賴形成的重要分子生物學基礎，但乙醇及其代謝物乙醛對神經甾體合成釋放及信號轉導通路的作用機制以及與谷氨酸受體和GABA受體亞型的相關性仍不明了。本課題擬從細胞、受體及信號轉導水平研究乙醇、乙醛對神經甾體合成釋放及信號轉導通路的作用機制以及與谷氨酸受體和GABA受體亞型的相關性，以期揭示酒精對神經細胞毒性作用的