1、目的：
　　 1.姜黃素結構中的β-二酮部分的高反應性引起姜黃素的不穩(wěn)定性和代謝缺陷,因此,我們設計不含β-二酮基的單羰基姜黃素類似物,以提高其穩(wěn)定性、藥理活性及其在體內的半衰期。
　　 2.設計合成的含不同取代基的單羰基姜黃素類似物在大鼠體內的藥代動力學作用,探討其體內的穩(wěn)定性和代謝情況。
　　 3.設計合成的含不同取代基的單羰基姜黃素類似物的抗炎藥理活性,及對動物的毒性作用,與姜黃素作比較,探討其藥理活性及安

2、全性。
　　 方法：
　　 1.姜黃素的結構中含有β-二酮基團(圖1)。相關報道顯示,姜黃素的不穩(wěn)定性和代謝缺陷主要是由于其結構中的β-二酮部分的高反應性而引起的,因此,我們去掉β-二酮基團,設計不含有β-二酮基團的單羰基類似物。去掉β-二酮基團可以有兩種方法:一是在姜黃素結構基礎上還原酮羰基,二是重新化學合成不含β-二酮基團的單羰基化合物。而結果卻發(fā)現(xiàn)酮羰基被還原后其生物活性卻進一步降低。所以我采用第二種方法設計并重新

3、化學合成不含β-二酮基團的單羰基化合物(圖2)。
　　 2.穩(wěn)定性
　　 體內藥代動力學:健康SD雄性大鼠8只,隨機分成2組,每組4只,分別給予相同劑量的姜黃素(Curcumin)、A50化合物,在不同的時間點眼眶靜脈叢采血,分離血漿,有機溶劑提取,用高效液相色譜法測定血漿中藥物含量,DAS藥動學軟件計算主要藥動學參數(shù)。
　　 3.藥理活性
　　 抗炎活性:將受測化合物用二甲基亞砜(DMSO)配制成濃度濃

4、度為10mM的溶液,DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)小鼠巨噬細胞RAW246.7。主要采用ELISA方法測量各個化合物對LPS刺激巨噬細胞所釋放的炎癥因子TNF-α、IL-6的作用。并對活性較好的化合物C12,B75,及A50以1,2.5,5,10,20mM為濃度做量效關系研究。
　　 4.對小鼠的短期毒性:健康的ICR小鼠48只,隨機分成6組,8只/組,分別每天定時灌胃給不同劑量的B19,B63化合物,持續(xù)14天,給藥期間觀察各組鼠的體重變

5、化,第15天處死,取血,取組織,全血分析儀分析血樣,并稱量各組織的重量。
　　 結果：
　　 1.設計了環(huán)戊酮(A)、丙酮(B)和環(huán)己酮(C)三個系列的含有不同取代基的單羰基姜黃素類似物。
　　 2.體內藥代動力學參數(shù)數(shù)據(jù)顯示給藥后,A50血藥濃度峰值(0.434μg/ml),比姜黃素(0.28μg/ml)要高,且姜黃素的AUC0-t僅為0.628mg·h/L,總AUC0-∞也僅為0.74mg·h/L,而A50的

6、相應值為1.997和4.606 mg·h/L,A50的半衰期也延長。
　　 3.在藥理活性方面,部分化合物表現(xiàn)出比姜黃素更強的抗炎活性,A50,NA1,B75,B82和C12對TNF-α、IL-6都表現(xiàn)出很好的抑制活性,特別是A50,C12抑制TNF-α、IL-6的作用顯著強于姜黃素,另外A50,NA1,B68,B69,B72,B75,B82,C72,C12,NC3化合物表現(xiàn)出比姜黃素好的抑制TNF-α的作用,A50,NA1,B

7、82和C12則在抑制IL-6的作用上表現(xiàn)出比姜黃素好的活性。C12,B75及A50對炎癥因子TNF-α、IL-6的作用都具有較高的劑量依賴性,劑量越高抑制作用越明顯。
　　 4.毒性方面,服用兩種藥物的小鼠的體重與正常組比無明顯差異,心、肝、肺、腎等組織的重量也無明顯差異,心、肝無明顯損傷,血液的各生化指標也無明顯差異。
　　 結論：
　　 1.設計了一系列不含β-二酮基團的單羰基姜黃素類似物
　　 2.