1、世界衛(wèi)生組織(WHO)將肥胖定義為體質指數(body mass index，BMI)大于30kg/m2，而病態(tài)肥胖則其大于40kg/m2，或大于35kg/m2同時合并高血壓、糖尿病等肥胖相關的病癥。研究表明肥胖對新陳代謝、心血管與肺功能的不良影響，增加麻醉風險。肥胖相關的病理生理功能與人體質量構成比的變化，可改變多數藥物藥代與藥效動力學特性;肥胖患者脂肪和瘦體重(lean body weight，LBW)均增加，瘦體重增加量占總肥胖體重

2、的20％～40％，顯著影響麻醉藥物的表觀分布容積。肥胖患者心輸出量、總血容量及區(qū)域血流的改變影響麻醉藥物的血漿峰濃度、消除半衰期，增加麻醉藥物的副作用，縮窄其治療窗。相關研究者雖認識到肥胖患者對藥物藥代和藥動學特性影響，但肥胖個體在藥物臨床研究中常被剔除掉，藥品說明書上的劑量以實際體重(real body weight，RBW)計算用量，因而當用于肥胖患者則導致藥物過量。
　　 藥物在靶細胞的濃度決定了該藥物的藥理作用效能，其效

3、能與藥物的血藥濃度成正比，而血藥濃度與藥物劑量密切相關，非去極化肌肉松弛藥也不例外。相對于正常體重患者，肥胖患者總體重增加，瘦體重和脂肪體重亦隨之增加，但不成比例，脂肪體重增加的幅度較瘦體重大，因此瘦體重/總體重比值卻減小，而瘦體重與心輸出量呈顯著正相關。心輸出量是藥物早期分布的重要決定因素，另外藥物清除率亦與瘦體重成比例增加。這表明實際體重與心輸出量的相關性沒有瘦體重與人體心輸出量的相關性價值高，提示肌松藥的時效受這兩種相關性的影響。

4、目前肌松藥的應用劑量及ED95主要按實際體重計算，而肥胖患者若按實際體重及現有的ED95使用肌松藥，起效時間快于正常體重患者，肌松作用增強，時效延長，分析其原因可能與肥胖導致表觀分布容積減少，按實際體重給藥劑量偏大有關。因此為減少肥胖患者使用肌松藥按傳統(tǒng)實際體重及ED95給藥存在的個體差異，有必要研究按瘦體重給予肌松藥的臨床可行性。
　　 計算瘦體重的公式很多，James公式能準確測量正常體重人群的瘦體重，而對于肥胖者，該公式不

5、能準確反映其瘦體重的真實值。Janmahasatian公式計算的無脂肪體重（free fat mass，FFM）:FFM男=9.27×103×總體重/6.68×103+216×BMI，FFM女=9.27×103×總體重/8.78×103+244×BMI，BMI=總體重(Kg)/身高(m)2，能較精確測量肥胖者的瘦體重。本研究采取單次劑量法分別按實際體重和無脂肪體重給藥測定維庫溴銨量效關系，確定其ED95值，并分別按無脂肪體重和實際體重給

6、藥比較肥胖患者藥效學的差異，為肥胖患者更合理應用維庫溴銨提供用藥參考。
　　 第一部分維庫溴銨分別按實際體重和無脂肪體重給藥的量效關系
　　 目的：采用單次劑量法分別建立維庫溴銨按實際體重和無脂肪體重給藥的劑量-效應曲線，確定維庫溴銨按實際體重和無脂肪體重給藥的量效關系及ED95值，為肥胖患者維庫溴銨用藥提供實際體重和無脂肪體重給藥的ED95值。
　　 方法：將160例擇期全身麻醉手術患者，ASAⅠ～Ⅱ，年齡18

7、～65歲，體質指數(body mass index，BMI)18～24.9間，按隨機數字表法隨機分成實際體重組（RBW組，80例）和無脂肪體重組（FFM組，80例）兩組，每組分成4個劑量亞組，每個劑量組20例（男女各10例），分別采用單次劑量法測定兩種不同體重維庫溴銨ED95劑量?；颊呷胧中g室后經肘靜脈穿刺置管開放靜脈通路，所有患者均未給予麻醉前用藥，入室后GE Solar8000i多功能麻醉監(jiān)護儀（美國通用公司）監(jiān)測上臂收縮壓(SBP

8、)、平均動脈壓(MAP)和舒張壓(DBP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、脈搏氧飽和度(SpO2)、鼻咽溫(T)、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)和Narcotrend腦電意識監(jiān)測。麻醉誘導前靜脈滴注琥珀酰明膠（長源雪安）10 ml/kg，補充禁食禁水所丟失的液體量。麻醉誘導采用靜脈靶控注射丙泊酚血藥濃度3～4μg/ml、瑞芬太尼效應室濃度3～6ng/ml，同時行Narcotrend意識深度監(jiān)測，待意識深度指數達45～60時，RBW

9、組按實際體重計算維庫溴銨給藥劑量，四個劑量亞組分別注射維庫溴銨10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg; FFM組按無脂肪體重計算維庫溴銨給藥劑量，四個劑量亞組分別注射維庫溴銨20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg。給藥后使用加速度肌松監(jiān)測儀(TOF-Watch(@) SX)行TOF監(jiān)測拇內收肌肉阻滯(NMB)程度，電腦軟件監(jiān)測T1最大抑制值，將其進行概率單位轉換，單次劑量常用對數轉換，采用

10、回歸分析曲線估計法分別建立維庫溴銨劑量-反應曲線及求出各自ED95，記錄其起效時間。
　　 用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以均數±標準差表示（(x)±s），組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，性別比采用x2檢驗，經方差齊性檢驗，方差不齊(P＜0.05)，采用近似的Welch分析方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。將維庫溴銨首次劑量進行常用對數轉換，T1抑制百分率行概率單位轉換。以X為常用對數劑量，Y為T

11、1抑制的概率單位，用回歸分析曲線估計法建立維庫溴銨劑量反應回歸方程，分別計算實際體重和無脂肪體重ED95值。
　　 結果：8個亞組患者性別、年齡、無脂肪體重差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，經方差齊性檢驗，身高、RBW和BMI方差不齊(P＜0.05)，采用近似的Welch分析無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;在8個劑量亞組間，維庫溴銨的起效時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），為251±30S; RBW組和FFM組患者T1最大抑制

12、的百分率差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)均隨劑量的增加而增大。RBW組維庫溴銨的劑量反應回歸方程為:y=-1.613+5.060x，由回歸方程計算ED95=42.86μg/kg; FFM組維庫溴銨的劑量反應回歸方程為:Y=-7.002+8.009X，由回歸方程計算ED95=50.58μg/kg。
　　 結論：采用單次劑量法按實際體重給藥測得維庫溴銨的ED95為42.86μg/kg，按無脂肪體重給藥測得維庫溴銨的ED95為50.5

13、8μg/kg;在1倍ED95以內增加維庫溴銨用量并不能加速起效時間。
　　 第二部分肥胖患者維庫溴銨按無脂肪體重與實際體重給藥藥效學對比研究
　　 目的：比較肥胖患者維庫溴銨按實際體重與無脂肪體重給藥臨床藥效及個體差異。
　　 方法：選取氣管內全身麻醉擇期手術患者40例，ASAⅠ～Ⅲ級，年齡18～60歲間，根據患者BMI的不同分為肥胖組（O組，30≤BMI≤35，20例）和對照組（N組，18≤BMI≤24.9，2

14、0例），根據給藥方式的不同按隨機數字表法將O組患者分為OR組（按實際體重ED95給藥）和OF組（按無脂肪體重ED95給藥）兩個亞組，每亞組10例;將N組分為NR組（按實際體重ED95給藥）和NF組（按無脂肪體重ED95給藥）兩個亞組，每亞組10例，作為對照組。
　　 患者入手術室后經肘靜脈穿刺置管開放靜脈通路，所有患者監(jiān)測和液體治療同第一部分。對肥胖患者需準備好困難氣管處理設備，包括:纖支鏡、可視喉鏡、困難喉鏡、喉罩（各號）、口

15、咽通氣道、鼻咽通氣道、光棒以及氣管切開包（環(huán)甲膜穿刺套件）等。麻醉誘導采用靜脈靶控輸注丙泊酚（肥胖患者體重按FFM計算）血藥濃度3～4μg/ml、瑞芬太尼（肥胖患者體重按FFM計算）效應室濃度3～6ng/ml，同時行Narcotrend意識深度監(jiān)測，待意識深度指數達45～60時，肥胖組OR亞組和對照組NR亞組維庫溴銨按實際體重0.13mg/kg（3倍實際體重ED95）給藥，而肥胖組OF組和對照組NF組則按無脂肪體重0.15mg/kg（3

16、倍無脂肪體重ED95）給藥。由熟練操作的高年資主治醫(yī)師負責氣管插管并保持盲態(tài)，并采用Coopers評分法，記錄氣管插管條件。術中保持NTI值在45～60，維持血壓、心率在基礎值±20％，手術室溫度保持在22～25℃，采取暖風機保溫措施維持患者體溫36～36.9℃、監(jiān)測部位（大魚際表面）皮膚溫度32～34℃。術中觀察患者有無皮疹、低血壓、氣道峰壓升高等不良反應。以加速度肌松監(jiān)測儀(TOF-Watch(@) SX)行TOF監(jiān)測拇內收肌肉阻滯

17、(NMB)程度，監(jiān)測方法和參數調整同第一部分。記錄氣管插管條件、起效時間（給藥畢到T1降至最低值并連續(xù)重復3次不變）、T1最大抑制程度、臨床作用時間(T1從給藥畢到恢復至25％)、恢復指數(T1從25％恢復至75％)、藥理作用時間(T1從給藥畢到恢復至90％)和肌松用藥量。
　　 采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差((x)±s)表示，年齡，體重，身高，BMI和FFM采用單因素方差分析(One-way

18、ANOVA)，多重比較采用LSD法，方差不齊采用Welch法和Dunnett's T3法，肌松藥用量，起效時間，臨床作用時間，藥理作用時間，恢復指數采用兩因素析因設計方差分析，單獨效應分析時，組間比較采用獨立樣本t檢驗。性別，插管條件采用多個樣本的非參數檢驗。
　　 結果：1.兩組年齡、性別、身高、插管條件之間均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），兩組體重、BMI和FFM之間均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，肥胖組體重、BMI和FFM均

19、高于對照組。
　　 2.各組肌松藥用量
　　 經析因方差分析，結果顯示體重因素和給藥方式因素的主效應均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），體重因素與給藥方式因素的交互效應有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，單獨效應分析時，固定正常體重時，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，固定肥胖體重時，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05）。固定給藥方式時，正常體重與肥胖體重的肌松用量均有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05）。

20、>　　 3.各組起效時間
　　 經析因方差分析，結果顯示體重因素和給藥方式因素的主效應，交互效應均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），單獨效應分析時，固定正常體重時，給藥方式兩水平之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），固定肥胖體重時，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。固定給藥方式時，正常體重與肥胖體重的起效時間均無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）。
　　 4.各組臨床時間
　　 經析因方差分析，結果顯示體重因

21、素和給藥方式因素的主效應均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），兩因素之間交互效應有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，單獨效應分析時，固定正常體重時，給藥方式兩水平之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），固定肥胖體重時，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。固定實際體重給藥時，正常體重與肥胖體重的臨床時間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，固定無脂肪體重給藥時，正常體重與肥胖體重的臨床時間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。
　　 5.各組藥理作用

22、
　　 經析因方差分析，結果顯示體重因素和給藥方式因素的主效應均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），兩因素之間交互效應有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，單獨效應分析時，固定正常體重時，給藥方式兩水平之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），固定肥胖體重時，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05）。固定實際體重給藥時，正常體重與肥胖體重的藥理時間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，固定無脂肪體重給藥時，正常體重與肥胖體重的臨床時間無統(tǒng)計學差異（P

23、＞0.05）。
　　 6.各組恢復指數
　　 經析因方差分析，結果顯示體重因素和給藥方式因素的主效應，交互效應均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），固定正常體重時，給藥方式兩水平之間無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），固定肥胖體重時，給藥方式兩水平之間有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。固定實際體重給藥時，正常體重與肥胖體重的藥理時間有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），固定無脂肪體重給藥時，正常體重與肥胖體重的臨床時間無統(tǒng)計學差異(P＞0.0

24、5)。
　　 結論：肥胖患者維庫溴銨按無脂肪體重給藥可獲得與體重正常者按實際體重給藥相似的肌松效應（包括臨床作用時間、藥理作用時間和恢復指數，但起效時間稍延長，并可減少肥胖患者阻滯時效的個體差異，同時減少肌松藥用藥量。在無肌松監(jiān)測情況下，按無脂肪體重給藥可更好的評估其肌松效應，更合理應用非去極化肌松藥維庫溴銨，指導術后拮抗時機，減少術后肌松殘余作用的發(fā)生率，避免肥胖患者術后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。因此，肥胖患者應用維庫溴銨按無脂肪