1、精神障礙病因?qū)W,萊州榮軍醫(yī)院神經(jīng)科鄒旭明,2008-3-11,2,第一節(jié) 病因和發(fā)病機(jī)理的概念,一、病因的概念 二、發(fā)病機(jī)理的概念,2008-3-11,3,一、病因的概念,病因的分類 1.遺傳因素和環(huán)境因素 2.素質(zhì)因素、誘發(fā)因素和附加因素 3.致病因素和條件因素 4.生物因素、心理因素和社會(huì)因素,2008-3-11,4,1.遺傳因素和環(huán)境因素,(1)遺傳因素：如Down綜合癥 ；苯丙酮

2、 尿癥—兩因素相當(dāng)(2)環(huán)境因素：如PTSD,2008-3-11,5,2. 素質(zhì)因素、誘發(fā)因素和附加因素,(1)素質(zhì)因素(predisposingfactors)：決定疾病易感性的個(gè)體因素 (2)誘發(fā)因素(precipitatingfactors)：緊接起病前作用于個(gè)體，促使疾病發(fā)生的事件 (3)附加因素(perpetuatingfactors)：疾病發(fā)生以后，影響疾病癥狀表

3、現(xiàn)和病程轉(zhuǎn)歸的因素,2008-3-11,6,3．致病因素和條件因素,導(dǎo)致發(fā)病所必需的因素稱為致病因素，分為：充分致病因素和非充分致病因素 條件因素是指為致病因素發(fā)揮作用提供必要條件的因素，其本身并無致病作用,2008-3-11,7,4生物因素、心理因素和社會(huì)因素,按照致病因素的性質(zhì)及作用機(jī)理分的生物因素：很多假說，后面將具體介紹 心理因素：社會(huì)因素 ★將病因按照生物、心理和社會(huì)三個(gè)維度進(jìn)行分類符合當(dāng)前新的整體醫(yī)學(xué)

4、模式，也能為臨床治療和疾病預(yù)防提供全面的信息,2008-3-11,8,二、發(fā)病機(jī)理的概念,精神障礙的發(fā)病機(jī)理是指致病因素作用于個(gè)體，引起個(gè)體一系列病理生理和病理心理反應(yīng)，最終表現(xiàn)為臨床精神癥狀的過程。,2008-3-11,9,舉例,精神分裂癥的陽性癥狀被認(rèn)為是中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺能活動(dòng)過度所致。神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能過度活躍只是發(fā)病的中間環(huán)節(jié)，導(dǎo)致活動(dòng)過度很可能與遺傳因素或其他致病因素有關(guān)。,2008-3-11,10,第二節(jié) 生物因素,一、遺

5、傳 二、感染 三、化學(xué)物質(zhì) 四、腦和內(nèi)臟器官疾病 五、年齡 六、性別,2008-3-11,11,一、遺傳,(一)染色體畸變 1．常染色體數(shù)目異常 ：21-三體綜合癥2．性染色體數(shù)目異常 ：Klinefelter綜合癥、Turner綜合癥3．染色體結(jié)構(gòu)異常：包括染色體的斷裂、缺失、重復(fù)、倒為和移位 (二)單基因病 ：如苯丙酮尿癥(三)多基因病 ：精神分裂癥、心境障礙,遺傳學(xué)新進(jìn)展,——候選基因,相關(guān)文獻(xiàn),2008-3-

6、11,14,遺傳學(xué)新進(jìn)展,候選基因：一些相關(guān)文獻(xiàn)早發(fā)性及晚發(fā)性雙相情感性精神障礙與候選基因DRD2、COMT的關(guān)聯(lián)分析 馬小紅 王英成 李濤 等 四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生研究所 610041結(jié)論: DRD2基因與晚發(fā)性雙相情感性精神障礙可能存在關(guān)聯(lián)。,2008-3-11,15,《臨床精神醫(yī)學(xué)雜志》目的:了解多巴胺D2受體(DRD2)基因、D3受體(DRD3)基因、D4受體(DRD4)基因、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT1)基因、兒茶酚

7、胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因、5-羥色胺2A受體(5-HTR2A)基因、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因等與強(qiáng)迫譜系障礙(OCSDs)的連鎖關(guān)系。方法:選取一個(gè)連續(xù)3代發(fā)病的強(qiáng)迫譜系障礙家系,共20名,量表采用遺傳研究診斷問卷(DIGS)及遺傳研究家族問卷(FIGS)。采集該家系中12個(gè)正常個(gè)體,8個(gè)受累個(gè)體的血樣,選取DRD2、DRD3、DRD4、DAT1、COMT、5-HTR2A、5-HTT基因附近27對微衛(wèi)星標(biāo)記引物,采用兩

8、點(diǎn)和多點(diǎn)非參數(shù)分析的方法對該家【作者單位】： 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院,2008-3-11,16,《安徽醫(yī)藥》2011年06期 老年抑郁癥是老年期常見疾病,然而其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。近年來有關(guān)老年抑郁癥遺傳學(xué)研究成為熱點(diǎn),本文就與老年抑郁癥相關(guān)的5-HTR基因、5-HTT基因、ApoE基因（載脂蛋白E）、BDNF基因、MTHFR基因及ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶）基因等熱點(diǎn)候選基因研究做一闡述。迄今,尚無

9、任何一個(gè)基因可被接受作為老年抑郁癥的主要敏感性基因。,2008-3-11,17,《海洛因依賴的候選基因研究進(jìn)展》 發(fā)表者：楊梅 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因 、單胺氧化酶A(MAO-A)基因、多巴胺β-羥化酶(DBH)基因、色氨酸羥化酶1（TPH1）基因和色氨酸羥化酶2（TPH2）基因、多巴胺D2受體（DRD2）基因、多巴胺D4受體（DRD4）基因、5-HT2A受體（5-HTR2A）基因、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5

10、-HTT）基因 、µ-阿片受體基因(OPRM1) 、κ-阿片受體基因(OPRK1)、阿片肽基因、大麻受體基因(CNR1)另外，Glatt , Su 等對中國云南漢族同胞對的研究顯示位于4q31.21染色體區(qū)域143.3cM的D4S1644和位于17q11.2 染色體區(qū)域53.4 cM 的D17S1880(myosin 1d)與海洛因依賴的易患性有關(guān)。,2008-3-11,18,二、感染,全身感染 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：如單純皰

11、疹病毒腦炎所致精神障礙 其它系統(tǒng)感染 ：如寄生蟲、螺旋體、真菌、細(xì)菌、病毒等感染，精神癥狀以意識(shí)障礙為主★1.急性傳染病引起的精神障礙已經(jīng)很少見到 2.性傳播和注射海洛因引起的感染迅速擴(kuò)展：如神經(jīng)梅毒，表現(xiàn)為癡呆、精神病性癥狀、麻痹；海洛因戒斷可有失眠、激越、焦慮、煩躁或自殘、狂躁攻擊等★近來發(fā)現(xiàn)有些兒童在鏈球菌性咽炎后突然出現(xiàn)強(qiáng)迫癥的表現(xiàn),2008-3-11,19,三、化學(xué)物質(zhì),1．成癮物質(zhì)（酒精）2．醫(yī)用藥物：

12、如腎上腺皮質(zhì)激素、抗膽堿能藥物中毒等 3．工業(yè)毒物：汞中毒、鉛中毒 4．農(nóng)藥：有機(jī)磷中毒所致精神障礙 5. 食物 ：毒蕈中毒 —“小人國”幻覺6．一氧化碳：“假愈期”,2008-3-11,20,四、腦和內(nèi)臟器官疾病,(一)顱腦疾?。猴B腦損傷、腦血管障礙、顱內(nèi)腫瘤、腦變形障礙 ★臨床上出現(xiàn)下述情況應(yīng)高度警覺顱內(nèi)腫瘤：①出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，尤其是呈進(jìn)行加重②成年后出現(xiàn)癲癇，特別是局限性癲癇③女性不明原因的停經(jīng)、泌乳，男性性功能

13、減退伴視野缺損和視力減退④成年后單側(cè)性神經(jīng)性耳聾，伴同側(cè)面部感覺減退⑤兒童頻繁嘔吐而無消化道疾病，伴頭圍異常增大(二)內(nèi)臟器官疾病 ：冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、心律失常、肺性腦病、肝性腦病、胰腺疾病、腎性疾病、內(nèi)分泌疾病、代謝性疾病、結(jié)締組織病,2008-3-11,21,(一)冠狀硬化性心臟病所致的精神障礙： 病因及發(fā)病機(jī)制⑴冠狀動(dòng)脈硬化學(xué)說：冠狀動(dòng)脈硬化導(dǎo)致腦組織缺氧、缺血⑵腦動(dòng)脈硬化學(xué)說：腦血流減少⑶血氧含量改變學(xué)說

14、：動(dòng)脈血氧含量降低引起腦缺氧⑷心臟栓子學(xué)說：冠心病合并腦卒中⑸性格特征和心理因素：這種性格特征的人在應(yīng)激后血（A型行為模式） 脂高,2008-3-11,22,(二)心律失常所致的精神障礙： 病因及發(fā)病機(jī)制：腦供血不足所致（三）肺性腦病所致的精神障礙：病因及發(fā)病機(jī)制：CO2儲(chǔ)留和腦缺O(jiān)2 （四）腎臟疾病所致的精神障礙：⑴腦循環(huán)代謝障礙⑵毒素蓄積⑶電解質(zhì)代謝障礙,2008-3-11

15、,23,(五)肝性腦病所致的精神障礙： 病因及發(fā)病機(jī)制⑴循環(huán)障礙學(xué)說：門靜脈中有毒物質(zhì)經(jīng)體循環(huán)至腦，引起大腦功能紊亂⑵神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說：來自腸道的某些芳香胺類物質(zhì)，這些物質(zhì)與NE、DA相似，產(chǎn)生競爭性作用，使神經(jīng)突觸傳遞發(fā)生障礙⑶氨中毒學(xué)說：肝性腦病血氨增高只占80℅，肝性腦病的發(fā)病機(jī)理僅用氨濃度增高來解釋顯然是不夠的⑷胺代謝障礙學(xué)說：5-HT增加可誘發(fā)昏迷⑸電解質(zhì)代謝障礙：血鉀降低引起昏迷，低鎂也可出現(xiàn)精神障礙,20

16、08-3-11,24,(六)胰腺疾病所致的精神障礙： ⑴急性胰腺炎：由于胰腺出血或壞死，導(dǎo)致多種臟 器功能衰竭⑵慢性胰腺炎：膽道疾病或飲酒是其主因⑶胰腺癌：內(nèi)分泌異常、營養(yǎng)障礙、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（七）內(nèi)分泌疾病所致精神障礙 1.甲亢：由于甲狀腺素分泌過多的直接作用，同時(shí)又引起腦代謝改變所致 臨床有“怕熱而不畏寒”的特點(diǎn) 精

17、神癥狀可有“情緒不穩(wěn)、緊張、過敏”三主癥。,2008-3-11,25,2.甲低：由于甲狀腺素分泌不足或缺乏引起的腦代謝改變 精神癥狀：智力發(fā)育低下和軀體矮小為特征 3.垂體功能異常所致精神障礙 ①腦腺垂體功能亢進(jìn)（巨人癥或肢端肥大癥）：由于生長激素分泌過多所致精神癥狀可有“情緒不穩(wěn)、妄想狀態(tài)、癡呆、意識(shí)障礙”。 ②垂體功能減退（席漢綜合癥）： 由于各種激素分泌不足引起精神癥狀可有“神

18、經(jīng)衰弱綜合癥（最常見）、抑郁狀態(tài)、分裂樣精神病狀態(tài)、癔癥樣發(fā)作、意識(shí)障礙”,2008-3-11,26,③腦神經(jīng)垂體功能減退（尿崩癥）：由于視丘-腦神經(jīng)垂體抗利尿激素（ADH）分泌減少所致精神癥狀可有“精神活動(dòng)不穩(wěn)、情緒不穩(wěn)、意識(shí)障礙”等。 4.腎上腺皮質(zhì)功能異常所致精神障礙 （1）腎上腺皮質(zhì)醇增多癥（庫欣綜合癥、柯興綜合癥）： 由于皮質(zhì)醇分泌過多引起精神癥狀可有“精神癥狀態(tài)、抑郁狀態(tài)、情感不穩(wěn)狀態(tài)、幻

19、聽、癡呆、意識(shí)障礙”機(jī)制：皮質(zhì)醇升高→通過長反射弧抑制5-HT和NE合成和釋放,2008-3-11,27,（2）腎上腺皮質(zhì)功能減退（艾迪生病或阿狄森?。?由于腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足引起精神癥狀可有：①性格改變；躁狂、抑郁狀態(tài)；幻覺妄想狀態(tài) ②內(nèi)分泌精神綜合癥：意欲減退、易激惹、性欲減退、食欲減退,2008-3-11,28,5.甲狀旁腺功能異常所致精神障礙

20、 （1）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（高鈣血癥）： 由于血鈣增高引起，血鈣水平越高，精神障礙愈重精神癥狀：可有“精神癥狀態(tài)、神經(jīng)衰弱綜合癥、抑郁狀態(tài)、智力障礙、意識(shí)障礙” ⑵甲狀旁腺功能亢進(jìn)（低鈣血癥）： 由于血鈣減低引起精神癥狀：（手足搐搦性精神?。┛捎小阿倬癜Y狀態(tài)、情感障礙、智力障礙 ②軀體癥狀：手足搐搦病，帕金森綜合癥”,2008-3-11,29,6.性腺功能異常所致精神障礙

21、 主要是指女性，如月經(jīng)期、妊娠期、分娩期和產(chǎn)后由于性腺內(nèi)分泌變動(dòng)所表現(xiàn)的多種精神障礙。 主要為情感改變，意欲障礙，本能異常（食欲、性欲）。激素可通過“三多一少”引起單胺氧化酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致抑郁所謂“三多”是指孕激素多、雄激素多和催乳素多，“一少”是指雌激素少——單胺氧化酶活性增強(qiáng)——單胺↓——抑郁后面章節(jié)具體解釋,2008-3-11,30,關(guān)注、重視,常見軀體疾病伴發(fā)的精神障礙 作者：首都醫(yī)科大學(xué)

22、附屬北京安定醫(yī)院 首都醫(yī)科大學(xué)精神病學(xué)系 任艷萍 馬辛 來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 日期：2011-02-12　　隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活和工作壓力逐漸增加，精神疾病的患病率亦逐年上升。在綜合醫(yī)院中，軀體疾病伴發(fā)精神障礙的情況日益普遍。近年來，雖然綜合醫(yī)院醫(yī)師對精神疾病的了解逐漸加深，但在許多具體方面，如軀體疾病共患精神障礙的診斷和治療仍存在不足。軀體疾病伴發(fā)的精神障礙是會(huì)診—聯(lián)絡(luò)精神病學(xué)的重要內(nèi)容，也是促進(jìn)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變的重要立足

23、點(diǎn)！,2008-3-11,31,五、年齡,年齡不是致病因素 是某些精神障礙的重要發(fā)病條件 雌激素過少→脫羧化酶活性降低→5-羥色氨酸轉(zhuǎn)化為5-HT減少→5-HT合成不足→引發(fā)抑郁 這可解釋中老年婦女易患情感障礙,2008-3-11,32,六、性別,性別也不是致病因素 但對一些精神障礙的發(fā)病有重要影響 女性藍(lán)班NE系統(tǒng)老化比男性快，故女性抑郁癥的現(xiàn)患病率比男性高(3℅:2℅)，終身患病率也比男

24、性為高(21℅:13℅),2008-3-11,33,第三節(jié) 心理因素,㈠心理素質(zhì)： ㈡心理應(yīng)激 ：,2008-3-11,34,㈠心理素質(zhì),人格是個(gè)體心理素質(zhì)的體現(xiàn)，特別是氣質(zhì)常反映個(gè)體的先天素質(zhì) 神經(jīng)質(zhì)特征突出的人容易產(chǎn)生各種神經(jīng)癥性障礙；而而精神質(zhì)特征突出者容易產(chǎn)生精神分裂癥等；童年遭受軀體和性虐待者，成年后易患抑郁癥和分離障礙等神經(jīng)癥性障礙；童年受到過度保護(hù) ，處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)容易產(chǎn)生應(yīng)激障礙。,20

25、08-3-11,35,①心理素質(zhì)缺陷常為各種有害因素，特別是精神刺激致病提供有利條件。 ②健全的心理素質(zhì)則對個(gè)體抵御有害因素的侵襲起保護(hù)作用。 ③人格特征對精神障礙的發(fā)病和癥狀表現(xiàn)起賦形或修飾作用。,2008-3-11,36,㈡心理應(yīng)激,一般稱精神刺激，或精神創(chuàng)傷 通常來源于生活中的各種重大事件，統(tǒng)稱生活事件(1ifeevent),2008-3-11,37,㈡心理應(yīng)激,引起心理應(yīng)激的生活事件必須具備如下兩個(gè)條件： ①對接受者有重

26、要的利害關(guān)系，關(guān)系越密切，應(yīng)激越強(qiáng)烈。②達(dá)到足以激發(fā)喜、怒、憂、驚、恐等劇烈情緒反應(yīng)的強(qiáng)度或頻度 。,2008-3-11,38,㈡心理應(yīng)激,急性應(yīng)激 慢性應(yīng)激,2008-3-11,39,（1）急性應(yīng)激,嚴(yán)重的生活事件：如嚴(yán)重的交通事故；親人突然死亡；遭受歹徒襲擊；被奸污或家庭財(cái)產(chǎn)被搶劫 重大的自然災(zāi)害：如特大山洪爆發(fā)；大面積火災(zāi)或強(qiáng)烈地震戰(zhàn)爭場面：據(jù)第二次世界大戰(zhàn)有關(guān)報(bào)道，當(dāng)交戰(zhàn)雙方 進(jìn)行短兵相接的激烈戰(zhàn)爭中，由于遭受炮擊，轟炸，

27、甚至白刃戰(zhàn)的恐懼體驗(yàn)，戰(zhàn)爭中的士兵有的可發(fā)病,2008-3-11,40,（2）慢性應(yīng)激,家庭成員關(guān)系不和新婚期畢業(yè)生尋求職業(yè)離、退休后適應(yīng)新的生活規(guī)律,2008-3-11,41,應(yīng)激發(fā)病機(jī)制,Kaplan將應(yīng)激的后果歸納為三期： ①?zèng)_擊期：個(gè)體遭受應(yīng)激后處于一種“茫然”休克狀態(tài)，表現(xiàn)出某種程度的定向力障礙和注意力分散，一般持續(xù)數(shù)分鐘到幾小時(shí)，這就是急性應(yīng)激障礙發(fā)病機(jī)制 ②第二期以明顯的混亂，模棱兩可及變化不定為特點(diǎn)，并

28、伴有情緒障礙，如焦慮、抑郁或暴怒等表現(xiàn) ③第三期為長期的重建和再度平衡，其結(jié)果是可出現(xiàn)兩者之一：一方面功能的增強(qiáng)和改善 另一方面為心里的、軀體的、人際關(guān)系的障礙,2008-3-11,42,應(yīng)激發(fā)病機(jī)制,巴甫洛夫?qū)W派： 超限抑制：應(yīng)激作用于高級神經(jīng)活動(dòng)過程，可以導(dǎo)致興奮、抑制和靈活性的過度緊張及相互沖突，中樞神經(jīng)系統(tǒng)為了避免進(jìn)一步的損傷或“破裂”，則往往產(chǎn)生超限抑制，超限抑制屬

29、于保護(hù)性抑制，在抑制過程的擴(kuò)散中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)低級部位的機(jī)能，包括一些非條件反射就會(huì)脫抑制而釋放出來，這就產(chǎn)生了皮層與皮層下活動(dòng)相互作用的異常形式。,2008-3-11,43,第四節(jié) 社會(huì)因素,一、社會(huì)文化 二、社會(huì)變遷 三、社會(huì)壓力 四、社會(huì)支持,2008-3-11,44,（1）社會(huì)文化,社會(huì)文化和文化傳統(tǒng)對軀體健康和心理健康都可產(chǎn)生重要影響 如恐縮癥的流行是中國、印度和東南亞居民特有的現(xiàn)象 馬來西亞的“殺人狂”

30、 分離障礙、恍惚狀態(tài)和附體體驗(yàn)在低文化地區(qū)要常見的多 Alzheimer病在低文化人群中患病率明顯高于高文化人群,2008-3-11,45,（2）社會(huì)變遷,城市化、工業(yè)化、移民的遷徙都會(huì)對精神障礙的障礙譜產(chǎn)生重大影響20世紀(jì)80年代末由于受到國際社會(huì)的影響，在我國海洛因依賴和獲得性免疫缺陷病的患病率急劇上升。酒精濫用或慢性酒精中毒的病例上升也很快另一方面，隨著社會(huì)生活普遍改善，人均壽命延長，老年癡呆和老年抑郁癥的患病率增加，

31、而感染誘發(fā)的精神障礙則明顯減少,2008-3-11,46,（3）社會(huì)壓力,來自于戰(zhàn)爭、種族歧視、暴力犯罪、政治迫害以及貧困的社會(huì)壓力，重大自然災(zāi)害，對心理健康可造成嚴(yán)重?fù)p害,2008-3-11,47,（4）社會(huì)支持,是指人際關(guān)系對應(yīng)激的有害影響所起的保護(hù)性作用。近代的許多研究表明：社會(huì)支持能夠減輕應(yīng)激對健康的不利影響。,2008-3-11,48,第五節(jié) 各類因素的相互作用,一、外因與內(nèi)因關(guān)系 二、遠(yuǎn)因與近因的關(guān)系 三、主要因素和

32、次要因素 四、原發(fā)因素和繼發(fā)因素,當(dāng)前新的整體醫(yī)學(xué)模式，認(rèn)為精神障礙是各種致病因素相互作用所致的復(fù)雜??！,,2008-3-11,50,Thank You!,2008-3-11,51,精神障礙病因?qū)W（二）,萊州榮軍醫(yī)院神經(jīng)科鄒旭明,2008-3-11,52,從生化機(jī)理具體介紹幾種常見精神疾病發(fā)病機(jī)理,2008-3-11,53,（一）生化研究-研究策略,精神障礙患者體液內(nèi)致病物質(zhì)的檢測 中樞神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物的檢測 中樞神經(jīng)遞質(zhì)

33、受體的檢測 中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝酶的檢測,2008-3-11,54,(二)藥理學(xué)研究-研究策略,通過治療藥物的藥理作用，推斷精神障礙的生化異常 治療藥物的藥理作用并非都能直接反映疾病的生化異常,2008-3-11,55,(二)藥理學(xué)研究-研究目的,探尋精神障礙的生化病因,2008-3-11,56,(四)內(nèi)分泌研究-研究目的,確定精神障礙是否由內(nèi)分泌異常所致,2008-3-11,57,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說－立足于細(xì)胞外的探索,受體：位于細(xì)胞膜，藥

34、物作用的位點(diǎn)神經(jīng)遞質(zhì)：作用于受體的化學(xué)物質(zhì),2008-3-11,58,抗精神病藥的細(xì)胞外作用,2008-3-11,59,,2008-3-11,60,精神分裂癥病因,2008-3-11,61,,皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-r-氨基丁酸能通路,中腦-邊緣多巴胺能通路,中腦-皮質(zhì)多巴胺能通路,當(dāng)中腦-邊緣多巴胺能通路功能亢進(jìn)時(shí)，激動(dòng)邊緣系統(tǒng)的多巴胺D2受體，引起陽性癥狀，如幻覺妄想,當(dāng)中腦-皮質(zhì)多巴胺能通路功能低下時(shí)，前額皮質(zhì)背外側(cè)的多巴胺D1受體功

35、能不足，引起陰性認(rèn)知癥狀,2008-3-11,63,前額皮質(zhì)背內(nèi)側(cè)部、眶部、扣帶皮質(zhì)前部的D1受體功能不足，引起心境癥狀（抑郁、悲哀、心境不穩(wěn)和煩惱）當(dāng)前額皮質(zhì)功能低下時(shí)，皮質(zhì)-邊緣谷氨酸-r-氨基丁酸能通路功能減退，該通路本是抑制邊緣系統(tǒng)多巴胺能的，當(dāng)其功能減退時(shí)，多巴胺能脫抑制性釋放，D2受體功能亢進(jìn)，引起陽性癥狀,2008-3-11,64,陽性癥狀——邊緣系統(tǒng)多巴胺D2受體功能亢進(jìn) 二個(gè)途徑：1.中腦-邊緣多巴胺能通路功

36、能 亢進(jìn) 2.皮質(zhì)-邊緣通路功能減退，多巴胺能脫抑制性釋放，引起D2受體功能亢進(jìn)陰性、認(rèn)知癥狀——皮質(zhì)背外側(cè)多巴胺D1受體功能不足： 途徑：中腦-皮質(zhì)多巴胺能功能低下引起心境癥狀——皮質(zhì)背內(nèi)側(cè)部、眶部、扣帶皮質(zhì)前部多巴胺D1受體功能不足： 途徑：中腦-皮質(zhì)多巴胺能功能低下引起,總結(jié)一下,2008-3-11,65,臨床治療應(yīng)用,2008-3-11,66,典型抗精神病藥

37、,典型抗精神病藥阻斷中腦-邊緣通路的多巴胺 D2受體，治療陽性癥狀,2008-3-11,67,不典型抗精神病藥,不典型抗精神病藥不但阻斷中腦-邊緣通路的多巴胺D2受體，治療陽性癥狀，而且激動(dòng)前額皮質(zhì)的多巴胺D1受體，改善陰性、認(rèn)知和心境癥狀 阻斷中腦-皮質(zhì)通路突觸前膜的5-HT2A受體，該受體興奮時(shí)能抑制多巴胺釋放，當(dāng)被阻斷時(shí)，導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放增加★,,2008-3-11,68,抗陽性癥狀的其他機(jī)制,

38、抗α1受體能強(qiáng)化抗D2受體效應(yīng)，治療陽性癥狀：如喹硫平（ D2、α1 ）擬膽堿能M1受體有抗D2受體效應(yīng)，治療陽性癥狀：如氯氮平擬谷氨酸能激動(dòng)皮質(zhì)-邊緣通路，抑制D2受體功能，治療陽性癥狀：如氯氮平擬r-氨基丁酸能激動(dòng)皮質(zhì)-邊緣通路，抑制D2受體功能，治療陽性癥狀：如奧氮平,2008-3-11,69,氯氮平抗陽性癥狀的機(jī)制,氯氮平阻斷D2受體、 α1受體、擬膽堿能M1受體和短期擬谷氨酸受體，治療陽性癥狀阻斷5-HT2A受體導(dǎo)致多

39、巴胺脫抑制性釋放，阻斷α2受體，導(dǎo)致NE脫抑制性釋放，治療陰性癥狀目前沒有證據(jù)表明：除氯氮平外，還有哪種藥物對難治性精神分裂癥病人極為有效故美國僅批準(zhǔn)氯氮平用于治療難治性精神分裂癥,2008-3-11,70,抑郁癥,2008-3-11,71,單胺假說,單胺包括5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）單胺低下致抑郁，增加抗抑郁，這就是抑郁癥的單胺假說,2008-3-11,72,與單胺假說矛盾,該假說過于簡單化，達(dá)

40、體朗降低5-HT濃度，也能抗抑郁，這對該假說是一種挑戰(zhàn) 但該假說畢竟能解釋多數(shù)抗抑郁藥的治療原則，故仍有其存在價(jià)值,回顧抑郁癥單胺低下的常見原因和治療手段,2008-3-11,74,5-HT低下,5-HT低下的抑郁伴有兩喚醒和兩沖動(dòng)兩喚醒：焦慮和失眠兩沖動(dòng)：強(qiáng)迫和自殺這種抑郁稱之為焦慮性抑郁★阻滯性抑郁：NE低下引起——用文拉法辛、瑞波西汀、米氮平（阻斷α2受體，導(dǎo)致NE脫抑制性釋放）表現(xiàn)三阻滯（思維阻滯、社交阻滯、運(yùn)動(dòng)阻

41、滯）和三減退（食欲減退、性欲減退、興趣減退）,2008-3-11,75,一5-HT低下的原因,,1.遺傳 NKx2.2基因突變引起5-HT神經(jīng)元形成不足，導(dǎo)致素質(zhì)性5-HT能低下。這可解釋：某些人生來就具有一種 抑郁性氣質(zhì)

42、 2. 早年應(yīng)激 童年不良遭遇 抑制了營養(yǎng)蛋白和神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，

43、 這兩種物質(zhì)能促進(jìn)5-HT神經(jīng)元形成 3.近期應(yīng)激 應(yīng)激→下丘腦-垂體-腎上腺軸激動(dòng)→皮質(zhì)醇升高→ 通過長反射弧抑制5-HT和NE合成和釋放,,2008-3-11,76,4.皮質(zhì)醇增多 庫欣綜合癥時(shí)皮質(zhì)醇增高皮質(zhì)醇升高→通過長反射弧抑制5-HT和N

44、E合成和釋放5.雌激素過多 雌激素過多→脫羧化酶活性降低→5-羥色氨酸轉(zhuǎn)化為5-HT減少→5-HT合成不足→引發(fā)抑郁 這可解釋口服避孕藥為何能引起抑郁,2008-3-11,77,6.慢性抑郁: 一次重性抑郁發(fā)作持續(xù)2年以上 者，稱為慢性抑郁抑郁癥5-HT功能不足→營養(yǎng)5-HT神經(jīng)元不足→ 5-HT能進(jìn)一步低下→抑郁傾向慢性化,2008-3-11,78,二、臨床治療藥物,擬5-HT能有三條途徑：（

45、自來水池）①增加合成 ②增加釋放 ③抑制回收增加合成：目前抗抑郁效果差，藥物較少增加釋放：如米氮平，通過阻斷5-HT神經(jīng)元突觸前膜上的α2受體，引起5-HT脫抑制性釋放增加，抗抑郁。阻斷回收：叔胺類三環(huán)類抗抑郁藥（如多慮平、阿米替林、氯丙咪嗪）、選擇性5-HT回收抑制劑、文拉法辛均阻斷5-HT回收，增加突觸間隙5-HT 濃度，抗抑郁。,去甲腎上腺素（NE）低下,2008-3-11,80,一、NE低下的原因,1.應(yīng)

46、激 應(yīng)激→神經(jīng)營養(yǎng)因子降低→藍(lán)班NE神經(jīng)元喪失→NE低下 NE低下引起三阻滯（思維阻滯、社交阻滯、運(yùn)動(dòng)阻滯）和三減退（食欲減退、性欲減退、興趣減退），即為阻滯性抑郁2.性別女性藍(lán)班NE系統(tǒng)老化比男性快，故女性抑郁癥的現(xiàn)患病率比男性高(3℅:2℅)，終身患病率也比男性為高(21℅:13℅),2008-3-11,81,3.促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）亢進(jìn)：童年時(shí)孩子在外面與人發(fā)生沖突→家人責(zé)備→孩子反映強(qiáng)烈→皮質(zhì)醇過

47、度升高→破壞海馬細(xì)胞→導(dǎo)致CRF傾向終身性釋放增加到成年后，應(yīng)激→ CRF釋放比正常人為多→長期激活→NE釋放耗竭→引起抑郁4.皮質(zhì)醇亢進(jìn)：庫欣綜合癥 如前述皮質(zhì)醇升高→通過長反射弧抑制5-HT和NE合成和釋放,2008-3-11,82,4.甲狀腺素低下：甲低腺功能低下甲狀腺素分泌不足引起NE能低下，常有抑郁傾向,2008-3-11,83,二、臨床擬NE能抗抑郁藥,擬NE能有三條途徑：①增加合成 ②增加釋放

48、 ③抑制回收增加合成：補(bǔ)充酪氨酸（NE和DA的前體）僅增加10-20℅的NE合成，不足以影響心境，多少能改善抑郁癥狀增加釋放：如米氮平，阻斷NE神經(jīng)元突觸前膜上的α2受體，引起NE脫抑制性釋放增加，抗抑郁抑制回收：如瑞波西汀、文拉法辛和仲胺類三環(huán)抗抑郁藥（如去甲替林、去甲丙咪嗪）阻斷NE回收，增加突觸間隙NE濃度，抗抑郁。,多巴胺（DA）低下,2008-3-11,85,一、DA低下的原因,1.年齡中年以后，D1、D2受體大量

49、減少單胺氧化酶活性增加，降解DA能增強(qiáng)這可解釋：為何中年后抑郁癥的發(fā)生率逐漸增加2.梗塞當(dāng)前額皮質(zhì)背外側(cè)部梗塞時(shí)，引起認(rèn)知障礙黑質(zhì)-紋狀體通路梗塞時(shí)，引起帕金森氏??；前額皮質(zhì)背內(nèi)側(cè)部、眶部、和扣帶回前部梗塞時(shí)，引起抑郁這可解釋：多發(fā)性梗塞性癡呆病人不但有記憶損害，而且常伴有帕金森氏病和抑郁,2008-3-11,86,二、臨床擬DA能抗抑郁藥物,擬DA能有四條途徑：①增加合成 ②增加釋放 ③抑制回收 ④激動(dòng)DA受

50、體；增加合成：酪氨酸是DA前體，補(bǔ)充酪氨酸多少能改善抑郁癥狀增加釋放：如舒必利，阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜上的D2受體，引起DA脫抑制性釋放增加，但不阻斷突觸后膜上的D1受體，抗抑郁抑制回收：如利他林和苯丙胺抑制DA回收，有中度抗抑郁效應(yīng)激動(dòng)DA受體：溴隱亭是D2受體部分激動(dòng)劑，有一定抗抑郁效應(yīng),2008-3-11,87,單胺氧化酶活性增加,單胺通過單胺氧化酶所降解，當(dāng)該酶活性亢進(jìn)時(shí)，單胺傳導(dǎo)功能低下，易感抑郁,2008-3-11

51、,88,單胺氧化酶活性增強(qiáng)原因,1.孕激素多 孕激素能增加單胺氧化酶活性，妊娠后期孕激素升高，導(dǎo)致單胺氧化酶活性亢進(jìn)，單胺傳導(dǎo)功能低下，易感抑郁。此時(shí)，輕性和重性抑郁癥的患病率高達(dá)10℅2.雄激素多睪酮過多能增加單胺氧化酶活性，導(dǎo)致單胺傳導(dǎo)功能低下易感抑郁。服睪酮有23℅患抑郁癥，而不服睪酮僅6℅的患抑郁癥3.催乳素多抗精神病藥引起高催乳素血癥，高催乳素血癥時(shí)抑制雌激素水平。雌激素抑制單胺氧化酶活性，當(dāng)雌激素被抑制時(shí)，單胺氧化

52、酶活性脫抑制性亢進(jìn)，單胺傳導(dǎo)功能低下，易感抑郁。 ★這可能是抗精神病藥引起藥源性抑郁的原因之一,2008-3-11,89,4.雌激素少 雌激素能抑制單胺氧化酶活性，產(chǎn)后和更年期時(shí)，雌激素下降，單胺氧化酶活性脫抑制性亢進(jìn)，單胺傳導(dǎo)功能低下，易感抑郁。,2008-3-11,90,總結(jié)一下,看來，激素可通過“三多一少”引起單胺氧化酶活性增強(qiáng)所謂“三多”是指孕激素多、雄激素多和催乳素多，“一少”是指雌激素少,2008-3-11,

53、91,二、臨床藥物,嗎氯貝胺抑制單胺氧化酶活性，導(dǎo)致單胺的降解減少，傳導(dǎo)功能增加，治療抑郁癥的有效率為60℅左右,2008-3-11,92,躁狂癥,2008-3-11,93,躁狂癥病因,躁狂癥的生化研究不如精神分裂癥和抑郁癥詳細(xì) 細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度中度升高與躁狂發(fā)作病因有關(guān)。 高度升高與雙相抑郁有關(guān) 降低與單相抑郁有關(guān),2008-3-11,94,結(jié)合臨床治療藥物,碳酸鋰、卡馬西平、丙戊酸鈉和拉莫三嗪拮抗細(xì)胞內(nèi)Ca2+功

54、能，故治療雙相抑郁和抗躁狂途徑：激動(dòng)5-HT、腎上腺素受體等，通過→1.腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng) 2.磷脂酶C系統(tǒng)，改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,臨床注意問題,三環(huán)類抗抑郁藥既可降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度（通過激動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)）又可升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度（通過激動(dòng)磷脂酶C系統(tǒng)）用在具體病人身上，首先要看病人是雙相還是單相 其次要看這兩種效應(yīng)那種占優(yōu)勢★這可解釋：三環(huán)類抗抑郁藥

55、盡管多數(shù)情況下是抗抑郁但有時(shí)能增加抑郁復(fù)發(fā)率，甚至導(dǎo)致自殺,2008-3-11,96,焦慮癥,2008-3-11,97,病因與發(fā)病機(jī)制,心理社會(huì)因素：部分由于心理社會(huì)因素，部分無明確的因素。部分病人病前易于緊張、恐懼、警覺性高等。精神動(dòng)力學(xué)派：過度的內(nèi)心沖突對自我威脅的結(jié)果。行為學(xué)派。認(rèn)知學(xué)派生物學(xué)因素：遺傳因素：患者一級親屬的焦慮癥患病率達(dá)15～25%；同病率：MZ50%，DZ15%（GAD）；MZ 80 ～ 90%，DZ

56、 10 ～ 15%（PD）。神經(jīng)生化因素：大腦額葉及邊緣系統(tǒng)的NE能系統(tǒng)、5—HT系統(tǒng)、乳酸鹽（co2）、GABA能系統(tǒng)與此癥的發(fā)病有關(guān)（假說）。,2008-3-11,98,總論：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，r-氨基丁酸（GABA）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸↑、 r-氨基丁酸（GABA）↓導(dǎo)致焦慮焦慮中樞：在杏仁核,2008-3-11,99,結(jié)合臨床治療,增加GABA可抗焦慮：苯二氮卓類藥物；通過阻斷電壓敏感鈉

57、通道而增加GABA 合成和釋放 如丙戊酸鈉、拉莫三嗪和托吡酯 －直接促進(jìn)GABA釋放 如加巴賁?。ㄟ^阻斷GABA回收 如噻加賓 －通過抑制r-氨基丁酸氨基轉(zhuǎn)移酶而抑制GABA降解 如氨己烯酸 －部分激動(dòng)GABAA受體 如帕戈隆,2008-3-11,100,神經(jīng)性貪食癥,2008-3-11,101,貪食癥病因,5-羥色胺（5-HT）下降：具體為5-HT2c受體水平低下

58、 激動(dòng)5-HT2c受體能引起飽脹感當(dāng)5-HT低下時(shí)，激動(dòng)5-HT2c受體不足，飽脹感缺失，故貪食。 貪食改善心境： －許多貪食者通過大量吃糖類食物（如面包）改善焦慮抑郁。 －機(jī)制：糖類食物→刺激胰島素釋放→色氨酸↑→色氨酸為5-HT前體↑→5-HT↑ 這可解釋：許多貪食癥伴有心緒不良，許多肥胖者（通常多食）也伴有心緒不良,2008-3-11,102,結(jié)合臨床治療藥物,選擇性5-羥色胺回收抑制劑（SSRI

59、s）改善貪食和心境由于5-HT低下能引起焦慮抑郁和貪食兩者，而SSRIs阻斷5-HT回收，從而增加5-HT傳導(dǎo)，故能治療焦慮抑郁和貪食兩者,精神病學(xué)新發(fā)展提要,2008-3-11,104,有關(guān)病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制的新動(dòng)向,2008-3-11,105,病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制,遞質(zhì)學(xué)說:占主導(dǎo)地位環(huán)境學(xué)說:社會(huì)、心理應(yīng)激遺傳學(xué)說：基因?qū)W說神經(jīng)元營養(yǎng)因素和精神疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,2008-3-11,106,有關(guān)基因研究和其它生物學(xué)研究,有進(jìn)

60、展:發(fā)現(xiàn)候選基因，有的文獻(xiàn)比較集中某些候選基因離臨床實(shí)踐還有相當(dāng)大距離精神疾病的腦內(nèi)病理改變或疾病機(jī)制的研究：有許多學(xué)說，有許多間接證據(jù)，病理定位尚有困難,2008-3-11,107,相關(guān)文獻(xiàn),早發(fā)性及晚發(fā)性雙相情感性精神障礙與候選基因DRD2、COMT的關(guān)聯(lián)分析 馬小紅 王英成 李濤 等 四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生研究所 610041結(jié)論: DRD2基因與晚發(fā)性雙相情感性精神障礙可能存在關(guān)聯(lián)。,2008-3-11,108,

61、《臨床精神醫(yī)學(xué)雜志》目的:了解多巴胺D2受體(DRD2)基因、D3受體(DRD3)基因、D4受體(DRD4)基因、多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT1)基因、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因、5-羥色胺2A受體(5-HTR2A)基因、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因等與強(qiáng)迫譜系障礙(OCSDs)的連鎖關(guān)系。方法:選取一個(gè)連續(xù)3代發(fā)病的強(qiáng)迫譜系障礙家系,共20名,量表采用遺傳研究診斷問卷(DIGS)及遺傳研究家族問卷(FIGS)。采集該家系中1

62、2個(gè)正常個(gè)體,8個(gè)受累個(gè)體的血樣,選取DRD2、DRD3、DRD4、DAT1、COMT、5-HTR2A、5-HTT基因附近27對微衛(wèi)星標(biāo)記引物,采用兩點(diǎn)和多點(diǎn)非參數(shù)分析的方法對該家【作者單位】： 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所 南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所,2008-3-11,109,《安徽醫(yī)藥》2011年06期 老年抑郁癥是老年期常見疾病,然而其發(fā)病機(jī)制尚未闡明。近

63、年來有關(guān)老年抑郁癥遺傳學(xué)研究成為熱點(diǎn),本文就與老年抑郁癥相關(guān)的5-HTR基因、5-HTT基因、ApoE基因、BDNF基因、MTHFR基因及ACE基因等熱點(diǎn)候選基因研究做一闡述。迄今,尚無任何一個(gè)基因可被接受作為老年抑郁癥的主要敏感性基因。,2008-3-11,110,《海洛因依賴的候選基因研究進(jìn)展》 發(fā)表者：楊梅 兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因 、單胺氧化酶A(MAO-A)基因、多巴胺β-羥化酶(DBH)基因

64、、色氨酸羥化酶1（TPH1）基因和色氨酸羥化酶2（TPH2）基因、多巴胺D2受體（DRD2）基因、多巴胺D4受體（DRD4）基因、5-HT2A受體（5-HTR2A）基因、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）基因 、µ-阿片受體基因(OPRM1) 、κ-阿片受體基因(OPRK1)、阿片肽基因、大麻受體基因(CNR1)另外，Glatt , Su 等對中國云南漢族同胞對的研究顯示位于4q31.21染色體區(qū)域143.3cM的D4S1644和

65、位于17q11.2 染色體區(qū)域53.4 cM 的D17S1880(myosin 1d)與海洛因依賴的易患性有關(guān)。,2008-3-11,111,神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說－立足于細(xì)胞外的探索,受體：位于細(xì)胞膜，藥物作用的位點(diǎn)神經(jīng)遞質(zhì)：作用于受體的化學(xué)物質(zhì),2008-3-11,112,５－色胺學(xué)說,５－ＨＴ２Ａ受體：陰性癥狀５－ＨＴ１Ａ受體：情感癥狀５－ＨＴ３受體：胃腸功能（惡心、嘔吐厭食）５－ＨＴ７受體：幻覺,2008-3-11,113,去甲腎

66、上腺素學(xué)說,情感癥狀,2008-3-11,114,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF),2008-3-11,115,人腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF),腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF) 1982年發(fā)現(xiàn),腦中小分子蛋白質(zhì)BDNF與神經(jīng)生長因子（n

67、erve growth factor，NGF）序列具有驚人的相似性,為神經(jīng)生長因子家族成員,2008-3-11,116,人腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子,BDNF會(huì)促進(jìn)腦神經(jīng)的生長及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系缺乏BDNF：使海馬回腦區(qū)有顯著的縮小缺乏BDNF：雙相情感障礙BDNF基因：來自父親，母親，但是據(jù)統(tǒng)計(jì)，有BDNF基因有缺陷，可能患有精神分裂癥，因素復(fù)雜（病因不明）,2008-3-11,117,BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用,BDNF 及其受體遍布

68、中樞系統(tǒng) BDNF 及其突觸起著神經(jīng)元間的主導(dǎo)的交通作用調(diào)節(jié)：記憶、認(rèn)知、學(xué)習(xí)功能，可能和動(dòng)機(jī)、情緒有關(guān),2008-3-11,118,BDNF的生理功能,神經(jīng)元的生存、生長和分化 調(diào)節(jié)離子通道功能,增加突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸后受體的反應(yīng)性.,2008-3-11,119,神經(jīng)元聯(lián)系的調(diào)節(jié),通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能能夠改善神經(jīng)元的生長和環(huán)路的形成通過直接的作用于軸突的生長樹突的生成和突出的連接，會(huì)進(jìn)一步改善腦內(nèi)突觸間的聯(lián)系,200