1、1,中藥改劑型、仿制的立題依據(jù)及臨床試驗技術要求,主講人：王海南 講習組成員：李攻戍、馬秀璟、黃芳華 藥品審評中心 2008.5.23,2,主要內(nèi)容,前言 第一部分 立題依據(jù) 第二部分 臨床試驗技術要求 結語,3,前言,近5年來，中藥改劑型、仿制品種大量申報，這雖然對促進中藥制劑的發(fā)展、豐富市場品種或許有一定的意義，但是不可否認的是，低水平重復的態(tài)勢十分明顯,4,前言,,新的《藥品

2、注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補充規(guī)定》提高了改劑型中藥制劑研發(fā)的技術門檻，更加強調(diào)立題依據(jù)，突出臨床的應用優(yōu)勢對于仿制中藥而言，更強調(diào)與被仿品種的一致性，而非與被仿品種標準的一致性,5,第一部分 立題依據(jù),一、中藥改劑型的立題依據(jù)二、中藥仿制的立題依據(jù),6,,附件1 資料3—立題依據(jù)的總體要求 中藥、天然藥物制劑應當提供處方來源和選題依據(jù)，國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性、劑型的合理性和

3、臨床使用的必要性等的分析，包括和已有國家標準的同類品種的比較,7,,辦法第四十七條 對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應當采用新技術以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢,補充規(guī)定第十條 對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應提供充分依據(jù)說明其科學合理性。應當采用新技術以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢,一、中藥改劑型的立題依據(jù),8,,附件1 對于“注冊分類

4、8”改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑，應當說明新制劑的優(yōu)勢和特點,目的：鼓勵創(chuàng)新，遏制低水平重復,9,,中藥改劑型的立題依據(jù),1、突出臨床應用優(yōu)勢 增加有效性 提高安全性,,10,,中藥改劑型的立題依據(jù),提供國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述（同類品種的信息；原劑型的有效性、安全性）,11,,中藥改劑型的立題依據(jù),2、提高藥物的質(zhì)量 采用新技術 充分考慮藥物性質(zhì)及生物學特性 明確和固定藥材基原,,12

5、,,中藥改劑型的立題依據(jù),充分考慮藥物性質(zhì)及生物學特性- 原料的多樣性和藥物成分的復雜性- 藥材處理工藝與劑型的適應性問題- 中藥處方量較大的問題,,13,,舉例：口服液改分散片,口服液：一次10ml分散片：一次12片（0.5g/片）,存在問題：1、藥物成分性質(zhì)與劑型的矛盾2、載藥量問題,14,,中藥改劑型的立題依據(jù),- 緩控釋制劑應以普通制劑的人體藥代動力學 參數(shù)作為主要的立題依據(jù)之一，提供臨床前 的對比研究資料

6、 （1）明確起主要藥效的有效部位或主要有效成分的性質(zhì)及其人體藥代規(guī)律（吸收、分布、轉化、排泄） （2）了解已上市普通制劑的PK-PD研究結果,15,,中藥改劑型的立題依據(jù),3、其他立題依據(jù) 生產(chǎn)單位的技術水平和生產(chǎn)條件辦法第四十七條 改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請，應當由具備生產(chǎn)條件的企業(yè)提出；靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外,16,,中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),- 關注原劑型是

7、否在監(jiān)測期內(nèi)辦法第六十六條 監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口,17,,中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),- 臨床試驗的難度— 適應癥極其寬泛,附件1 新制劑的功能主治或適應癥原則上應與原制劑相同，其中無法通過藥效或臨床試驗證實的，應當提供相應的資料,18,,中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),舉例：清腦復神液,功能主治：清心安神，化痰醒腦，活血通絡。,用于神經(jīng)衰弱，失眠，頑固性頭

8、痛，腦震蕩后遺癥所致頭痛、眩暈、健忘、失眠等癥,19,,中藥改劑型的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),- 處方中是否含瀕危藥材- 市場需求,- 方便運輸、貯藏、攜帶,20,,總 結,避免為改劑型而改劑型 以臨床為出發(fā)和歸宿點 寓創(chuàng)新于改劑型之中,21,,附件1 對于“注冊分類9”仿制藥應與被仿制品種一致,二、中藥仿制的立題依據(jù),1、遵循仿制藥研發(fā)規(guī)律，認真選擇被仿品種,22,,辦法第七十四條 仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活

9、性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究,中藥仿制的立題依據(jù),23,,- 原則上應該選擇原研發(fā)企業(yè)生產(chǎn)的品種- 無法確定原研發(fā)企業(yè)者，應該綜合考慮，通 過同品種間的比較研究，擇優(yōu)選擇被仿品種， 并需要提交支持擬仿制品種的相關依據(jù)和資料,中藥仿制的立題依據(jù),（市場占有率、療效、不良反應、質(zhì)量控制、系統(tǒng)的上市前臨床有效性和安全性評價、規(guī)范的上市后再評價資

10、料、規(guī)格的合理性）,24,,中藥仿制的立題依據(jù),2、系統(tǒng)收集、整理、分析被仿品種的 上市后信息（安全性、有效性）- 關注有安全性擔憂的品種,,25,,辦法第八十三條 已確認存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請,中藥仿制的立題依據(jù),26,,補充規(guī)定第十一條 仿制藥的注冊申請，應與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工

11、藝參數(shù)、制劑處方保持一致,,中藥仿制的立題依據(jù),3、保證藥材基原的一致性,27,,辦法第七十六條 已申請中藥品種保護的，自中藥品種保護申請受理之日起至作出行政決定期間，暫停受理同品種的仿制藥申請,辦法第六十六條 監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家食品藥品監(jiān)督管理局不批準其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口,,中藥仿制的立題依據(jù),4、其他立題依據(jù),28,,中藥仿制的立題依據(jù)-其他立題依據(jù),- 生產(chǎn)單位的技術水平和生產(chǎn)條件,補充規(guī)定第十一條 仿制藥

12、的注冊申請，應與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方保持一致，質(zhì)量可控性不得低于被仿制藥品,29,,總 結,仿制藥必須與被仿品種一致,30,第二部分 臨床試驗技術要求,一、改劑型藥物的臨床試驗二、仿制藥的臨床試驗,31,一、改劑型藥物的臨床試驗,臨床試驗（狹義）生物等效性試驗藥代動力學試驗,改劑型藥物臨床試驗涉及的幾種類型,32,改劑型藥物的臨床試驗

13、,1、臨床試驗（狹義）,附件1 臨床試驗的病例數(shù)應當符合 統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求,33,改劑型藥物的臨床試驗,,附件1 改劑型品種應根據(jù)工藝變化的情況和藥品的特點，…… 進行不少于100對的臨床試驗,34,改劑型藥物的臨床試驗,依據(jù)改變劑型后物質(zhì)基礎的改變程度、對藥物吸收利用的影響情況制定了相應的要求,35,改劑型藥物的臨床試驗,補充規(guī)定第十條 （一） 若藥材基原、生產(chǎn)工藝（

14、包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有所改變，藥用物質(zhì)基礎變化不大，劑型改變對藥物的吸收利用影響較小，可根據(jù)需要提供藥理毒理研究資料，并應進行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數(shù)不少于60對,36,改劑型藥物的臨床試驗,補充規(guī)定第十條 （二）若藥材基原、生產(chǎn)工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數(shù)、制劑處方等有較大改變，藥用物質(zhì)基礎變化較大，或劑型改變對藥物的吸收利

15、用影響較大的，應提供相關的藥理毒理研究及II、III期臨床試驗資料,37,改劑型藥物的臨床試驗,補充規(guī)定第十七條 處方中含有毒性藥材或無法定標準的原料，或非臨床安全性試驗結果出現(xiàn)明顯毒性反應等有臨床安全性擔憂的中藥注冊申請，應當進行I期臨床試驗,38,改劑型藥物的臨床試驗,附件1 工藝路線、溶媒等有明顯改變的改劑型品種，應當進行IV期臨床試驗,39,改劑型藥物的臨床試驗,,假設檢驗： 應根據(jù)研究目的合理確定相應的假設檢驗,

16、對照藥： 需選擇原劑型藥品作為對照藥,40,改劑型藥物的臨床試驗,,劑量：,不能拿新劑型的高劑量去和原劑型的低劑量比,41,改劑型藥物的臨床試驗,,分析臨床試驗的有效性結果時，應注意：,臨床試驗方法是否正確？ 臨床試驗過程是否符合GCP要求？ P>0.05時，尚不能作出結論,42,改劑型藥物的臨床試驗,,分析臨床試驗的安全性時，應注意區(qū)分：,不良反應是由藥物所含的成份引起的

17、 還是由劑型因素引起的？,43,改劑型藥物的臨床試驗,,既往臨床試驗存在的主要問題,- 適應癥驗證不全- 樣本量不夠- 劑量設置不合理- 療程偏短- 有效性結論缺乏生物統(tǒng)計學方法支持,44,改劑型藥物的臨床試驗,2、生物等效性試驗,有效成份制劑的改劑型—采用生物等效性試驗例如，燈盞花素類制劑,45,改劑型藥物的臨床試驗,3、藥代動力學試驗,緩控釋制劑需進行人體藥代動力學試驗,補充規(guī)定第十條（三） 緩釋、控釋制劑??

18、臨床研究包括人體藥代動力學和臨床有效性及安全性的對比研究試驗資料，以說明此類制劑特殊釋放的特點及其優(yōu)勢,46,,二、仿制藥的臨床試驗,補充規(guī)定第十一條 仿制藥……如不能確定具體工藝參數(shù)、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應進行對比研究，以保證與被仿制藥品質(zhì)量的一致性，并進行病例數(shù)不少于100對的臨床試驗或人體生物等效性研究,附件1 仿制藥視情況需要，進行不少于100對的臨床試驗,47,,仿制藥的臨床試驗,補充規(guī)定第十七條 處方

19、中含有毒性藥材或無法定標準的原料，或非臨床安全性試驗結果出現(xiàn)明顯毒性反應等有臨床安全性擔憂的中藥注冊申請，應當進行I期臨床試驗,附件1 臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求,48,仿制藥的臨床試驗,,假設檢驗：應根據(jù)研究目的合理確定相應的假 設檢驗,對照藥：需選擇被仿品種作為對照藥,辦法第七十四條 仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用,