1、乳腺癌疾病知識,乳腺癌,全球范圍內第三位最常見的惡性腫瘤全球120萬新增病例女性最常見的惡性腫瘤,乳腺癌,乳腺癌,2002年中國新增病例126227例,中國2002年新增加病例122，227例死亡36630例,美國2007年新增病例180，510例死亡40，910例,乳腺癌,病因學:確切病因仍不清楚危險因子: ?內源性的性激素長期刺激 ，主要為雌激素- 月經初潮早- 絕經晚- 未育?

2、家族史?良性不典型增生病史? 其他危險因子- 高脂飲食- 肥胖- 長期口服避孕藥或接受激素替代治療,乳腺腫瘤的組織學分類,世界衛(wèi)生組織組織學分類上皮性腫瘤良性惡性非浸潤性癌：小葉原位癌，導管內癌浸潤性癌：浸潤性導管癌，浸潤性小葉癌，乳頭狀癌等結締組織和上皮相混合的腫瘤其他腫瘤未分類腫瘤乳腺結構不良或纖維囊性變腫瘤樣病變,,重點,乳腺癌的分類,組織學:90% 腺癌75% 浸潤性

3、導管癌5 - 10% 浸潤性小葉癌生物學:激素依賴性 - 依賴激素生長 非激素依賴性,,,,,正常乳腺和淋巴引流,淋巴結,結構,鎖骨上淋巴結,腋窩淋巴結,內乳淋巴結,乳頭,乳暈,鎖骨,胸肌,皮膚,乳頭,乳暈,肋骨,小葉,導管,脂肪,組織,病程及發(fā)展,確診后的病程及生存率有很大的差異發(fā)展方式局部擴展淋巴道播散：腋淋巴結轉移率很高。就診時50-70%

4、已有腋淋巴結轉移。血道播散：最常見肺，其次為骨，肝，軟組織，腦，腎上腺等。臨床確診時月5-15%已有遠處轉移。,,,,乳腺癌的播散,腦,轉移,皮膚,對側乳腺,肺,肝,骨,局部淋巴結,局部浸潤或,播散,原發(fā)灶,局部浸潤,臨床表現及檢查,病史臨床表現：無痛性腫塊乳頭溢液乳頭和乳暈異常檢查體檢放射學檢查，實驗室檢查等活組織檢查,,,,乳腺癌臨床分期,I 期,II 期,局限性(早期）乳腺癌,局部晚期乳腺癌,轉移性乳腺癌,III

5、 期,IV 期,TNM分期 Tumor Node Metastases,乳腺癌臨床分期,I 期II期 ---- IIA，IIBIII期 ---- IIIA，IIIB，IIICIV期,,,T1mi： T ≤ 0.1 cmT1a: 0.1cm<T ≤ 0.5 cmT1b: 0.5 cm < T ≤ 1 cmT1c: 1 cm < T ≤ 2 cm,T1 N0 M0,T ≤ 2 cm,T1,,N0 =

6、 無區(qū)域性淋巴結轉移,,,,,乳腺癌I期,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,T2 N0 M0,T < 2 cm,T1,,N1 =同側I、II級腋窩淋巴結轉移，可活動,2 cm < T < 5 cm,無腫瘤證據,T0,,T0 T1,N1 M0,},T2,,,乳腺癌IIA期,,,T3 N0 M0,2

7、 cm < T < 5 cm,N1 = 同側腋窩淋巴結轉移，但活動 (p) N1a, N1b,T > 5 cm,T2,,T2 N1 M0,T3,,乳腺癌IIB期,,,T0T1T2T3,T > 5 cm,同側腋窩淋巴結轉移N1 = 活動N2 = 與另一個淋巴結或其他組織固定 臨床缺乏同側腋窩淋巴結轉移證據，但發(fā)現有同側內乳淋巴結轉移,無原發(fā)腫瘤的證據T 5 cm,T0,

8、,T3 N1 M0,T3,,T1,,T2,,T3,,N2 M0,乳腺癌IIIA期,,,任何 T N3 M0,N3 =同側鎖骨下淋巴結轉移，伴或不伴腋窩淋巴結轉移 同側內乳淋巴結轉移，伴或不伴腋窩淋巴結轉移 同側鎖骨上淋巴結轉移，伴或不伴內乳或腋窩淋巴結轉移,無論腫瘤大小，直接浸潤到胸壁或皮膚T4 d = 炎性乳癌,T4 any N M0,T4,,乳腺癌IIIB期,,,M1 = 遠處轉移,

9、任何T 任何 N M1,乳腺癌IV期,,,,早期發(fā)現/篩查,乳房檢查,?自我檢查,?醫(yī)院體檢,乳房X線鉬靶攝片,乳腺癌的診斷,breast biopsy,Copyright © 2005 Nucleus Communications, Inc. All rights reserved.,乳房X線鉬靶攝片Mammography,治療前評估,用以決定治療方案包括：完整的病史，體格檢查，肝，肺等功能檢查，腫瘤指標，骨，肝，肺掃

10、描等。,,治療目的,期別 目的早期(I/II期) 治愈局部晚期癌 (III 期) 降低分期晚期/轉移 (IV 期) 姑息治療,,,,治療目標,通過治愈或延緩病變進展來延長生存期緩解癥狀改善生活質量最大限度地減少治療所帶來的不良反應,治療方法,手術治療放療化療內分泌治療生物治療,,治療方法,期別方法 I II

11、 III IV手術 ?P ?P ?P放療 ?P?P ?N/P ?PA化療 ?A ?A ?N/p ?PA內分泌治療 ?A?A ?A ?PAP - 基礎治療N - 新輔助治療（術前治療）PA- 姑息治療A - 輔助治療（術后治療）,,局部治療,,全身治療,,,,手 術根治性和改良根治性乳房切除術,,改良根治性乳房切除術的切口,根治性乳房切除術的切口,腋窩

12、淋巴結,腫瘤,,,,保乳手術,腫瘤,切口,腫塊廣泛切除術,四分之一切除術,腫瘤,切口,,,,腋窩淋巴結清除手術,第III （腋上）群淋巴結,胸小肌,內乳淋巴結,第II（腋中）群 淋巴結,腋靜脈,第I（腋下）群淋巴結,,,,乳腺癌的放療,姑息性,對局部或遠處轉移癌的控制,輔助（手術后放療）,局部區(qū)域性,新輔助（手術前放療）,放療設備：直線加速器,,,,全身治療: 內分泌治療和化療,內分泌制劑,全身治療,治療方法,細胞毒藥物,輔助治療,新輔

13、助治療,姑息治療,輔助治療,機理: 局部區(qū)域治療后可能有微轉移， 而導致病變復發(fā)目的: 減少局部區(qū)域治療后腫瘤復發(fā) 的可能性,新輔助治療,目的:?在局部治療(手術)前縮減腫瘤體積 (減瘤)其他優(yōu)點:為 “無法手術”的患者創(chuàng)造手術機會 使手術時腫瘤細胞活力降低，不易擴散殺死微轉移腫瘤細胞評估腫瘤細胞對化療藥物的反應,內分泌治療的機理,乳腺癌細胞的生長

14、受多種因子的調控，包括：類固醇激素，如雌激素、雄激素、孕激素；生長因子，如EGF、IGF-1。其中雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到至關重要的作用。雌激素與其受體結合，通過一系列過程激活雌激素敏感基因，促進細胞生長。受雌激素解決的細胞稱為激素依賴細胞。內分泌治療可以抑制激素依賴細胞，使腫瘤消退。,ER,ER可分為ERα和ErßERα是核受體超家族中的一員。能夠通過經典的ERE途徑活化基因轉錄。雌激素如雌二醇彌散于核中和

15、其結合，雌激素結合的ER異構體變換空間構象導致其與Hsp90的分離，加上協同活化因子的作用使單體二聚化，進一步活化轉錄機制，調控基因表達。ERß是新近發(fā)現的一種雌激素受體，其生理重要性還不十分清楚。,PR,PR蛋白合成受ER所調控，因此其水平可能提示ER的功能。ER和PR共同表達常表示腫瘤對內分泌治療有更好的反應。在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，這可能是由于ER檢測假陰性的存在或PR有獨立于ER的調節(jié)

16、通路。此類患者對內分泌治療的反應與ER陽性腫瘤類似。,內分泌治療-絕經前激素生理,下丘腦,,,,垂體,,卵巢,,雌激素,,腎上腺,,雄性激素,,雌激素,,,,正常的靶器官激素受體陽性的腫瘤,Gn-RH促性腺激素釋放激素,LH，FSH,ACTH,主要途徑,芳香化酶,FSH 促卵泡激素 LH 促黃體生成素,Adrenocorticotropic hormone (ACTH),內分泌治療-絕經后激素生理,下丘腦,,垂體,,腎上腺,雄性激素,

17、,,雌激素,,,卵巢,ACTH,,,負反饋,,,,,,正常的靶器官激素受體陽性的腫瘤,,,芳香化酶,主要途徑,雄激素的芳香化作用發(fā)生在 ? 脂肪 ? 皮膚 ? 肝臟 ? 毛囊 ? 肌肉 ? 乳腺腫瘤 ? 腦,內分泌治療,激素受體測定與內分泌治療關系雌激素受體孕激素受體受體測定與療效有明確關系雌激素受體陽性者內分泌治療的有效率為50-60%；陰性者低于10%；同時孕激素

18、受體陽性者，有效率可達70%以上。受體陰性的細胞常是分化較差的。受體陽性者的預后較陰性者好。用于制定治療方案,內分泌治療,雙側卵巢切除：降低或阻斷雌激素對腫瘤的作用手術切除或放射去勢腎上腺切除術及腦垂體切除術內分泌藥物治療,內分泌藥物治療1,雌激素：治療劑量；己烯雌酚；10%患者造成腫瘤的發(fā)展雄激素：治療劑量；骨轉移者效果好；丙睪酮；不良反應黃體酮類藥物甲孕酮；既往常作為內分泌二線用藥；腎上腺皮質激素抑制腦垂體

19、ACTH的生成,內分泌藥物治療2,抗雌激素藥物： Tamoxifen他莫昔芬結構與雌激素相似，作用機制是與雌二醇在靶器官內爭奪雌激素受體，減少胞質內雌激素受體的含量亦直接作用于癌細胞用于絕經前，絕經后雌激素合成抑制劑：腎上腺分泌的雄烯二酮轉化為雌酮需要芳香化酶的作用芳香化酶抑制劑（AI，Aromatase Inhibitor）第一代，第二代，第三代（阿諾新，Aromasin）甾體類，非甾體類推薦用于絕經后,內分泌藥物治

20、療3,促生殖腺激素釋放激素類似物 GnRH-a選擇性的藥物垂體切除術，藥物性卵巢去勢其作用是可逆的主要應用于絕經前藥物主要有Goserelin等。,內分泌藥物治療4,絕經前受體陽性者推薦首選：TAM絕經后受體陽性者可選用：TAM，AI,,,,化 療,化療的目的是根除腫瘤細胞細胞毒藥物的聯合應用較單藥更有效內分泌治療和化療（單抗靶向治療）的聯合,乳腺癌有效藥物,單藥有效率超過50%的藥物紫杉醇泰索帝阿霉素表柔比星（表

21、阿霉素）異長春花堿,,,聯合化療: 常用的方案,藥物 縮寫 環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶 CMF環(huán)磷酰胺，多柔比星 (阿霉素）, 5-氟尿嘧啶 CAF環(huán)磷酰胺，表柔比星, 5-氟尿嘧啶 CEF環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤, 5-氟尿嘧啶, 長春新堿，強的松

22、 CMFVP多柔比星，環(huán)磷酰胺 AC多柔比星，環(huán)磷酰胺, 紫杉醇 AC-T表柔比星，環(huán)磷酰胺EC表柔比星，環(huán)磷酰胺,紫杉醇 EC-T,,,乳腺癌化療的發(fā)展,CMF,CAF,AC,FEC,EC,FEC-T,CEF,AC-T,EC-T,TAC,,,,

23、,,,,,,乳腺癌化療的發(fā)展,CMF,CAF,AC,FEC,EC,FEC-T,CEF,AC-T,EC-T,TAC,,,,,,,,MA-5,比利時III期,NSABP B-15,PACS 01,GEICAM 9906,FAC,,,BCIRG 001,,CALGB 9344,NSABP B28,化療與內分泌治療的綜合治療,兩者不良反應不同，作用機制不同，可兩者綜合治療術后輔助化療后序貫用內分泌治療,生物靶向治療,曲妥珠單抗-Trastuz

24、umab HerceptinHer2 陽性患者Lapatinib（酪氨酸激酶抑制劑） Her2 陽性患者,乳腺癌2大診療指南,NCCN指南St. Gallen 共識,NCCN 指南,每年更新,St.Gallen 指南,每2年更新一次,早期乳腺癌的治療原則,St. Gallen 指南治療方案的選擇激素反應情況病人危險度分級病人身體狀況,,,,,,,,,,轉移性乳腺癌的治療,全身化療和/或內分泌治療一線 二線

25、 三線 實驗性藥物局部區(qū)域性手術/放療支持治療,,,,,早期乳腺癌的治療-2011年St Gallen guideline,早期乳腺癌的治療-2011年St Gallen guideline,,,,患者年齡: 大于 50 歲腋窩淋巴結:未受累腫瘤大小: 小 (< 1 cm)腫瘤局部擴散:無組織學檢查:腫瘤細胞分化良好 (I 級)細胞學研究:

26、核輕度不典型 (I 級)雌激素孕激素原癌基因擴增:無,受體: 陽性 (ER + 和/或 PR +),,,原發(fā)性乳腺癌的良性預后因子,,,,患者年齡: 35–40 歲腋窩淋巴結:受累腫瘤大小: 大 (>5 cm)腫瘤局部播散:有組織學檢查:腫瘤細胞低分化 (III 級)細胞學研究:核重度不典型 (III 級)雌激素孕激素原癌基因擴增:有,受體:

27、 陰性 (ER – 和PR – ),,原發(fā)性乳腺癌的不良預后因素,,,淋巴結陽性數012-34-56-1011-1516-2021 或更多,Adapted from Wilson RE et al, 1994,,生存率百分比,,1004020,,12345,時間（年）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,80,0,乳腺癌生存率與淋巴結陽性數關

28、系,,,,0 期I 期IIA 期IIB 期IIIA 期IIIB 期IV 期,生存率百分比,,100806040200,,123456,時間（年）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,乳腺癌生存率與分期的關系,小結,乳腺癌的組織學分類非浸潤性癌浸潤性癌乳腺癌的分期I、II、III、IV乳腺癌的治療手術、放療、化療、內分泌治療和生物治療乳腺癌的2大指