1、結 核 病 Tuberculosis,概述病因流行病學發(fā)病機制診斷治療,March 24World TB Day世界結核病日,Introduction,World TB Day24 March 2001                 

2、"DOTS - TB cure for All ""DOTS : un traitement antituberculeux pour tous",Stop TB,Fight Poverty.World TB Day 2002,,World TB Day, March 24, 2004,結核病(tuberculosis)是由結核桿菌引起的慢性感染性疾病。全身各個臟器均可受

3、累，但以肺結核最常見。 原發(fā)性肺結核是兒童最常見的結核病類型。,定義,結核病現(xiàn)狀,WHO1995年報告全球有近20億人感染結核病,每年新增病人約800萬。每年因結核病死亡人數(shù)約200萬。我國屬于高流行區(qū)，目前全國3.3億受到感染，有結核病人600余萬，每年至少新增113萬結核病人。每年因結核病死亡人數(shù)達13萬。對兒童調查結果表明兒童結核感染率為4.6％~14.4％，患病率為1.73％~2.30％。,結核病現(xiàn)狀,我國是全球2

4、2個結核病流行嚴重的國家之一，同時也是全球27個耐多藥結核病流行嚴重的國家之一。我國2010年估算的新發(fā)病患者數(shù)是130萬，結核病患病人數(shù)居世界第二位，僅次于印度。多藥耐藥性結核菌株（MDR-TB）的產生，給結核病防治帶來了嚴重問題。WHO提出“結核病控制戰(zhàn)略”即“控制傳染源”和“DOTS”。,浙江省金華市,2006年-2010年金華市中小學生累計報告活動性肺結核496例，年均登記率為14.10/10萬；其中涂陽肺結核176例，占

5、總數(shù)的35.48%，年均登記率為5.01/10萬496例中小學肺結核中，農村學校學生病例297例，城市199例，登記率分別為16.16/10萬和11.84/10萬，差異有統(tǒng)計學意義。2006年-2010年金華市發(fā)生2起學校肺結核聚集性疫情，均發(fā)生在農村高中學校，2起疫情均為首例涂陽肺結核患者未能及時發(fā)現(xiàn)，為及時進行學生密切接觸者篩查及采取其他防控措施。,蘇州、無錫、南京,3市2007年-2010年流動人口活動性肺結核人數(shù)由2007年

6、的2895例逐年增加至2010年的5124例，患者數(shù)增加77.0%；而本地人口活動性肺結核人數(shù)由2007年的8636例逐年下降至2010年的5796例，病人數(shù)減少32.9%,湖北潛江市,2010年9月，潛江市某中學（高中）發(fā)生一起學校結核病爆發(fā)疫情，調查結果5名發(fā)病學生在同一班級，患者所在班為該校畢業(yè)班中重點班。對發(fā)病學生接觸者153人篩查，共發(fā)現(xiàn)活動性肺結核12例，痰涂片檢查均為陰性。,河北省秦皇島市,2008年1月-2010年12

7、月確診大學生肺結核患者126例，部分病例是在體檢時發(fā)現(xiàn)的，這部分學生沒有任何或僅有輕微癥狀，體檢拍胸片后才發(fā)現(xiàn)。其危險因素分析與每天上網時間、吸煙、體育鍛煉、體重指數(shù)、飲食習慣、睡眠時間有關說明青壯年目前也已成為肺結核主要發(fā)病人群，而大學生又是這一年齡段的一個特殊群體。,深圳南山區(qū),2006年1月-2009年12月全區(qū)新發(fā)活動性肺結核病例2672例，其中學生肺結核初診病例182例，而其占全區(qū)同期新發(fā)活動性肺結核病例的比例逐年增加，分

8、別為0.99%、1.64%、1.88%、3.99%182例初診肺結核病例中，小學生、中學生和大學生的構成比分別為9.8%、24.2%和65.9%；,上海市閘北區(qū),2005年-2010年共新登記滬籍人口活動性肺結核病人1420例，其中新涂陽484例，累計發(fā)病率為33.89/10萬；共新登記流動人口活動性肺結核病人454例，其中新涂陽119例，累計發(fā)病率為58.32/10萬,概述病因流行病學發(fā)病機制診斷治療,結核桿菌,

9、Acid-Fast bacillus, AFB (Robert Koch, 1882) 抗酸染色為紅色-抗酸桿菌人型、牛型、鳥型、鼠型人型結核桿菌和牛型結核桿菌是對人類致病的最主要的兩型結核桿菌。,結核桿菌特點,抗酸性需氧菌革蘭氏陽性菌抗酸染色呈紅色分裂繁殖緩慢，在固體培養(yǎng)基上需4-6周才出現(xiàn)菌落，其分裂繁殖周期約18-22小時,概述病因流行病學發(fā)病機制診斷治療,流行病學,結核的主要傳播途徑為呼

10、吸道，小兒吸入帶結核菌的飛沫或塵埃后即可引起感染，經消化道、皮膚和胎盤少見。 常見的傳播源為家庭成員、密切接觸的親屬、保姆、鄰居，尤其是哺乳期母親患開放型肺結核。,an open active TB patient,,Transmission,,,易感人群 生活貧困、居住擁擠、營養(yǎng)不良 、社會經濟落后等人群；新生兒對結核菌非常易感。兒童感染后是否發(fā)病取決于： ①細菌的數(shù)量、菌群的毒力； ②機體抵抗力的強弱

11、； ③遺傳因素(雙胎、人種、身材）。HLA有關，HLA-BW35抗原者危險性高于一般小兒7倍。發(fā)生結核性腦膜炎的相對危險性高達1倍多。,概述病因流行病學發(fā)病機制診斷治療,抗酸桿菌進入體內（胞內寄生）致敏T淋巴細胞（細胞免疫，4～8周）釋放cytokines/lymphokines激活巨噬細胞吞噬和殺滅結核桿菌,,,,,,,,,發(fā)病機制,,Immunity Response,Allergy,同一細胞免疫

12、免疫過程中的兩種不同表現(xiàn),Pathogenesis,1、細胞介導的免疫反應,吞噬和消化結核菌→TH→IL-12→CD4+→TH1→分泌和釋放IFN-γ,,增強CTL、CD8+和NK細胞活性,,,促進單核細胞聚集、激活、增殖和分化→大量反應產物、釋放氧化酶及其他殺菌素,,消消滅,消滅結核菌,,,同時可致宿主細胞和組織破壞。當細胞免疫反應不足以殺滅結核菌，結核桿菌可通過巨噬細胞經淋巴管擴散到淋巴結。,2、遲發(fā)型變態(tài)反應,是一種超常免疫反應，

13、由T淋巴細胞介導，以巨噬細胞為效應細胞。一定條件下，局部聚集抗原量較低時，反應有利于預防外源性再感染和在局部消滅結核菌，不使血源播散；大多數(shù)，遲發(fā)變態(tài)反應可直接和間接作用引起細胞壞死和干酪樣改變。甚至形成空洞。,病理變化,結核病是一慢性炎癥，具有增殖、滲出和變性三種基本病理變化。,概述病因流行病學發(fā)病機制診斷治療,診斷,病史 結核中毒癥狀 結核接觸史

14、 卡介苗接種史 既往病史 結核過敏表現(xiàn),結核中毒癥狀 低熱輕咳盜汗 乏力食欲減退消瘦,病史,結核接觸史 尤其是與活動性開放性肺結核病人的密切接觸。年齡越小，意義越大。,病史,卡介苗接種史,病史,卡介苗接種史 檢查有無卡痕,既往病史,病史,結核麻疹水痘其他（如百日咳）,結核過敏表現(xiàn),病史,結節(jié)性紅斑皰疹

15、性結膜炎,臨床特點,兒童患者主要表現(xiàn)為低熱和結核中毒癥狀，呼吸系統(tǒng)癥狀多不明顯。如出現(xiàn)咳嗽、多痰、咯血或呼吸困難等，多為病情已經嚴重的表現(xiàn)。體檢：肺部體征多不明顯，與肺內病變不成比例，在病灶范圍廣泛或有空洞時，可有相應體征。淺表淋巴結輕度或中度腫大，肝脾可輕度腫大。,診斷,病原學診斷：結核菌檢查（查痰液、胃液等、腦脊液、胸腔積液）分為涂片、培養(yǎng)是確診手段,生長緩慢：在一般培養(yǎng)基上分裂一代需要10多小時，一般10-30天肉眼可見菌落

16、生長。 菌落形態(tài)（羅氏培養(yǎng)基）：粗糙、凸起、致密，有表面皺折，呈顆粒、結節(jié)或菜花樣，淺黃色或米色，不透明。,全國結核病耐藥性監(jiān)測培訓班,41,全國結核病耐藥性監(jiān)測培訓班,42,收集：即時痰、夜間痰、晨痰保存：4 ℃保存,全國結核病耐藥性監(jiān)測培訓班,43,涂陽肺結核定義,符合以下條件之一：有2份痰標本直接涂片鏡檢抗酸桿菌陽性；1份痰標本直接涂片鏡檢抗酸桿菌陽性，且符合活動性肺結核的影像學表現(xiàn)；1份痰標本直接涂片鏡檢抗酸桿菌陽性

17、，另1份痰標本MTB培養(yǎng)陽性,菌陽肺結核定義,符合以下條件痰涂片和痰培養(yǎng)均為陽性痰涂片陰性、痰培養(yǎng)陽性，且結核抗酸染色（MTB）鑒定結果為MTB復合菌群,診斷,免疫學檢查：結核菌素試驗(PPD or OT test)； ELISA檢測TB-IgM、IgG病理診斷：淋巴結穿刺 （結核結節(jié)、干酪樣壞死）、組織活檢、纖維支氣管鏡 （支氣管內膜結核、支氣管淋巴結結核）分子生物學方法：核酸雜交、PCR,結核菌素試驗結果判斷,硬結直徑(mm

18、) 結果判斷 ＜5 ( - ) 5~ (+) 10~ (++) 20~ (+++)強陽性 局

19、灶壞死或水皰 (++++)強陽性,⑴陽性反應意義: ①接種過卡介苗(BCG)4-8周后，人工免疫所致陽性反應； ②兒童，無臨床癥狀，呈一般陽性反應,表示受過結核感染，但不一定有活動病灶； ③嬰幼兒，尤其未接種卡介苗的，陽性反應多表示體內有新的結核病灶，年齡越小，活動性結核可能性越大； ④呈強陽性反應提示體內有活動性結核??； ⑤由陰性轉為陽性反應或硬結反應由原來＜　　10mm增大至＞10mm，且增幅＞6

20、mm表示近期有結核感染。,接種卡介苗與自然感染結核，陽性反應的區(qū)別,接種卡介苗后 自然感染硬結直徑 多為5~9mm 多為10~15mm硬結顏色 淺紅 深紅硬結質地 較軟、邊緣不整

21、 較硬、邊緣清楚陽性反應持續(xù)時間 較短，2~3天即消失 較長，達7~10天以上陽性反應變化 有較明顯的逐年減弱傾 短時間內反應無減弱 向，一般3~5年內逐漸 傾向，可持續(xù)若干年 消失。

22、 甚至終身。,,,,（2）陰性反應意義 ①未感染過結核； ②結核變態(tài)遲發(fā)反應前期（初次感染后4~8周內）； ③假陰性反應，由于機體免疫功能低下或受抑制所致，如部分危重結核病；急性傳染病如麻疹、風疹、百日咳、水痘等；免疫抑制劑治療時、免疫缺陷病、重度營養(yǎng)不良、細胞免疫功能低下者； ④技術誤差或結素效價不足，或所用結核菌素已失效。,結核性肉芽腫,結核特征性病變：中央為干酪樣壞死，周圍為增生的上皮樣細胞，其內散

23、在Langerhans巨細胞。,,診斷,胸部X線檢查：應拍正、側位片。檢出結核病的范圍、性質、類型、活動、進展情況。亦可觀察治療效果。胸部CT：有利于發(fā)現(xiàn)隱蔽區(qū)病灶。尤其是高分辨CT。,活動性肺結核診斷標準,痰結核菌檢查陽性病人痰結核菌檢查陰性病人,如果痰結核菌檢查陰性，需具備下列情況之一,X線檢查肺部有滲出性病變、干酪性病變并周邊滲出性病變、空洞、增殖性病變，從未抗結核治療過的病人；X線檢查肺部有滲出性病變、干酪性病變并周邊滲出

24、性病變、空洞、增殖性病變，正在進行規(guī)律抗結核治療未完成規(guī)定療程的病人；,,原痰結核菌檢查陽性病人，正在進行規(guī)律抗結核治療未完成規(guī)定療程的病人，此次痰結核菌檢查已陰性者；原菌陰病人抗結核治療<3個月，或原菌陽病人，初治者抗結核治療<5個月，復治者抗結核治療<6個月，中斷治療<2個月，此次痰結核菌檢查已陰性者,,原菌陰病人抗結核治療>3個月，或初治菌陽抗結核治療>5個月、復治菌陽抗結核治療>6個月

25、，中斷治療>2個月，本次痰結核菌檢查陰性，但X線檢查肺部結核病變較上一次胸片病灶明顯增多，或/和新的空洞形成，或結核中毒癥狀明顯，血沉增快者；如僅有本次胸片至少觀察3個月后若新發(fā)現(xiàn)活動性病變、病變較前增多、新出現(xiàn)空洞、痰菌轉為陽性，均視為活動性肺結核。,治療,一）一般治療 發(fā)熱及明顯結核中毒癥狀患兒，應臥床休息治療。輕癥中毒癥狀不明顯者，可適當進行戶外活動，居室空氣要流通，陽光充足；加強營養(yǎng)，選用富含蛋白質

26、和維生素的食物。,二）抗結核治療治療目的： ①殺滅病灶中的結核菌； ②防止血行播散。治療原則： 早期治療、適宜劑量、聯(lián)合用藥、規(guī)律用藥、堅持全程及分段治療。,1、目前常用抗結核藥物,（1）殺菌藥物①全殺菌藥：異煙肼INH：為小兒結核的首選藥。 10-20mg/kg.d(≤300mg/d)，全日量清晨空腹頓服或靜滴，因短時間高峰濃度比在長時間內維持較低濃度療效更好。大劑量可致神經興奮、多發(fā)性神經炎、肝

27、損害、過敏、發(fā)熱、皮疹。利福平RFP：是用于耐藥菌感染和短程治療的主要藥物，宜與INH配合使用。10-15mg/kg.d(≤ 450mg/d)，睡前或清晨空腹頓服，與INH合用時兩者劑量最好不超過10mg/kg.d。副作用：惡心、嘔吐、流感樣癥狀，有時可出現(xiàn)可逆性肝損。,②半殺菌藥吡嗪酰胺PZA：殺滅在酸性環(huán)境中細胞內結核菌及干酪病灶內代謝緩慢的結核菌，20~30mg/kg.d(≤0.75g/d) ，副作用為肝損害、高尿酸血癥、關節(jié)

28、痛過敏和發(fā)熱。鏈霉素SM：殺滅在酸性環(huán)境中生長、分裂、繁殖活躍的細胞外結核菌。20~30mg/kg.d(≤ 0.75g/d)，肌注，副作用為聽神經損害,腎毒性、過敏、皮疹和發(fā)熱。,（2）抑菌藥物乙胺丁醇EMB：適用于年長兒，與其他抗結核藥物合用可延遲耐藥性產生。15-25mg/kg.d(＜0.75g/d)，口服。副作用為球后視神經炎，停藥后可消失，皮疹。乙硫異煙胺ETH：10-15mg/kg.d，口服。胃腸道反應，肝毒性，末稍

29、神經炎，過敏、皮疹，發(fā)熱。,2.針對耐藥菌株的幾種新型抗結核藥,老藥復合劑型：Rifamate(INH 150mg和RFP300mg)；Rfater(INH，RFP和PZA)老藥衍生物：Rifapentine(長效利福霉素的衍生物，對利福霉素以外仍耐藥結核分枝桿菌有較強的殺菌作用。其他還有Rifabutin。殺菌效果不如利福平。新的化學制劑：力排肺疾，是耐受性較好的INH類制品，可延遲INH抗藥性，不易產生耐藥性。作用比異煙肼強。,

30、抗結核治療方案,（1）標準療法：一般用于無明顯自覺癥狀的原發(fā)性肺結核。每天服異煙肼、利福平和(或)乙胺丁醇，療程9-12個月。（2）兩階段療法：用于活動性原發(fā)性肺結核、急性粟粒性結核及結核性腦膜炎。分強化治療和鞏固治療兩個階段。,1）強化治療階段 目的迅速殺滅敏感菌和生長繁殖活躍的與代謝低下的結核菌，防止或減少耐藥菌株的產生。聯(lián)用3-4種殺菌藥物在長程化療時此階段需3-4個月，短程化療需2個月。2）鞏固治療階段

31、 繼續(xù)消滅剩余的結核菌，鞏固療效，防止復發(fā)。聯(lián)用包括異煙肼在內的2種抗結核藥物。在長程療法時，此階段可達12-18個月；短程療法一般為4個月。,（3）短程療法： 為結核病現(xiàn)代治療的重大進展，在直接監(jiān)督下服藥與短程化療是WHO治愈結核病人的重要策略。 作用機制是快速殺滅機體處于不同繁殖速度的細胞內、外結核菌群，使痰菌早期轉陰并持久陰性，且病變吸收、消散快，遠期復發(fā)少。,①2個月異煙肼、利福平、吡嗪酰胺＋4個月異煙肼、利福平（2HR

32、Z/4HR）；②2個月異煙肼、利福平、鏈霉素、吡嗪酰胺＋4個月異煙肼、利福平（2SHRZ/4HR）；③ 2個月異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺＋4個月異煙肼、利福平（2EHRZ/4HR）如無PZA則將療程延長至9個月。,可選用6-9個月短程化療方案：,預防,1、控制傳染源 結核菌涂片陽性是小兒結核病主要傳染源，早期發(fā)現(xiàn)涂片陽性病人是根本措施。 2、普及卡介苗接種 卡介苗接種是預防小兒結核的有效措

33、施。我國計劃免疫要求在全國城鄉(xiāng)普及新生兒卡介苗接種。,卡介苗接種禁忌征： ①先天性胸腺發(fā)育不全或嚴重聯(lián)合免疫缺陷病患者； ②急性傳染病恢復期； ③注射局部有濕疹或全身性皮膚?。?④結核菌素試驗陽性。,結核病的三大干預措施---卡介苗接種、積極發(fā)現(xiàn)并治愈肺結核病人、預防性化療預防性化療：通過對與結核病患者有密切接觸史者，或已感染結核菌者進行化學藥物預防，從而減少獲得潛在感染的危險，或使其減少發(fā)生臨床結核病的危險。,,

34、預防性化療：目的：①預防兒童活動性肺結核；②預防肺外結核病發(fā)生；③預防青春期結核病復燃。,,適應癥：①密切接觸家庭內開放性結核者；②3歲以下未接種卡介苗而結素試驗陽性者；③結素試驗新近由陰性轉為陽性；④結素試驗陽性伴結核中毒癥狀者；⑤結素試驗陽性，新患麻疹或百日咳小兒；⑥結素試驗陽性需長期使用腎上腺皮質激素或其他免疫抑制劑者。,預防性化療方法：INH 10mg/kg.d（≤ 300 mg/d），qd po，療程6-