1、化學結構和藥物代謝,Introduction,,Xenobiotics,,,absorption,Xenobiotics(異源物質)：Drugs, Alcohol and Pesticide residues,,/Extraheptictissues,,,MetabolismFirst pass metabolism,hydrophlicmetabolites,,,excretion,,藥物代謝是指在酶的作用下，藥物在體內發(fā)生化

2、學結構和藥理活性的變化，通常為非極性分子轉變?yōu)闃O性分子，是藥物在體內消除的重要途徑。藥物的代謝多使首效藥物轉變?yōu)榈窒驘o效藥物，或由無效轉變?yōu)橛行В部赡軐⑺幬镛D變?yōu)榫哂卸靖弊饔玫漠a物。后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加,藥物代謝的基本化學途徑：,第Ⅰ相：主要是官能團的反應，如氧化、還原、水解、羥基化等。其目的是在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基、氨基等，使其極性增加。第Ⅱ相：又稱結合反應。將第一

3、相藥物分子中產生的極性基團與體內的內源性成分，如醇、酚或胺等與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽經共價鍵結合，生成極性更大、易溶于水的復合物排出體外。但有些藥物經第一相后，其產物就可以排出體外。,部位：肝臟 微粒體主要酶系：細胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochrome P450 enzymatic system）藥酶的誘導與抑制： 肝藥酶誘導劑 自身誘導 肝藥酶

4、抑制劑,藥物相互作用,,,一.藥物代謝酶：,第Ⅰ相是官能團的反應，在體內是在多種酶的催化下進行的，其中比較重要的酶是氧化-還原酶和水解酶。,1.細胞色素P450酶系(cyp-450),cyp是藥物代謝酶系，在藥物代謝、去毒作用等起著非常重要的作用。主要存在于肝臟及其肝臟外組織的內質網中。Cyp-450主要是通過活化分子氧，使其中一個氧原子和有機分子結合，另一個氧原子還原成水。,2.還原酶,還原酶系主要是催化藥物在體內進行還原反應（包括

5、得到電子加氫、脫氧等反應）。通?？蓪⑺幬锝Y構中的羰基轉變?yōu)榱u基，將含氮化合物還原為胺，以大便進入第二相的生物轉化。參加體內生物轉化還原反應的酶系主要是氧化-還原酶系。這些酶具有催化氧化和催化還原的雙重功能。如cyp-450酶素，除可以催化藥物分子的氧化外，在肝臟微粒體中的一些cyp-450酶還能催化含氮化合物和硝基化合物的還原。另一類重要的酶系-醛、酮的還原酶，這些酶需要再NADPH作為輔酶，可將醛、酮還原。,3.過氧化物酶和其它

6、單加氧酶,過氧化物酶屬于血紅蛋白，這類酶是以過氧化物為氧的來源。在酶的作用下，進行電子轉移，通常對雜原子進行氧化。其他過氧化物酶有：前列腺素-內過氧化物合成酶、過氧化氫酶、髓過氧化物酶。單加氧酶有黃素單加氧酶（FMO)、多巴胺-羥化酶。FMO和CYP酶系通常是一起催化藥物的氧化，但FMO主要催化N和S雜原子的氧化，不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應。,4.水解酶,水解酶主要參與酯、酰胺類藥物的代謝。大多存在于血漿、肝、腎和腸中。因此大部分酯

7、和酰胺類藥物多在這些部位發(fā)生水解。酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶、多絲氨酸內肽酯酶。酰胺類藥物比酯難以水解，因此大部分藥物以原型藥物排出體外。,第Ⅰ相 生物轉化-主要是官能團的反應,藥物在CYP-450酶系、單加氧酶系、過氧化物酶等催化下，進行氧化反應、脫氫反應或失去電子。,1. 羥基化——芳環(huán)藥物的羥基化,主要是在cyp-450酶系催化下完成的。首先轉變?yōu)榄h(huán)氧化合物；在質子的催化下，重排成酚或二羥基化合物。含芳環(huán)化合物大部分生成本

8、分為代謝產物，一般遵守親電取代的定位規(guī)律。含有兩個苯環(huán)通常只在一個苯環(huán)上發(fā)生氧化。,,苯甲基的羥化,烯炳基的羥化,烷基鏈的羥化,脂環(huán)和脂環(huán)藥物的氧化烷烴再CYP-450的作用下，生成含自由基的中間體，再經轉化為羥基化合物。酶的催化具有區(qū)域性，主要取決于附近的取代基。也可脫氫生成烯烴。長鏈烷烴通常在末端甲基上氧化，生成羥基，進一步生成羧基，稱為-氧化，也可發(fā)生在倒數第二個碳上，稱為ω-1氧化。,2.脫烷基化——N-脫烷基化,機理

9、：,當氮原子上相鄰的碳原子上有氫時，氫已被氧化為羥基，生成羥胺。此中間體不穩(wěn)定，在cyp-450酶的作用下，氮原子和碳原子發(fā)生電子的轉移，使碳氮鍵斷裂。,地昔帕明,丙咪嗪,Ketamine氯胺酮,Lidocaine利多卡因,More polarSlow rate of diffusion across membranesReducing activity,O- 和 S-脫烷基化,非那西汀,撲熱息痛,3.水解,水解反應是酯和酰

10、胺類藥物的主要代謝途徑。催化此類反應的酶為酯酶、酰胺酶，其主要分布在血液、肝、腎及其它組織中。體內的酯酶水解時具有一定的選擇性。有些只水解脂肪酯，有些只水解芳香酯。如：可卡因，用人肝臟酶體外只水解芳香酯而在體內只水解脂肪酶。體內酯酶和酰胺酶的水解也有立體專一性反應。如麻醉藥、丙胺卡因，在體內只有R（-）異構體被水解。,酯的水解,Atropine, 阿托品,,空間位阻對水解的影響,酰胺的水解,4.其它氧化,b.環(huán)氧化,5.還原,含羰

11、基、硝基、偶氮的藥物主要經歷還原反應，生成極性較強的羥基、氨基，然后進行第二相的軛合反應。硝基的還原芳香硝基藥物在cyp-450消化細菌還原酶的作用下，生成芳香胺。其還原過程是一個多步驟過程，經歷亞硝基、羥胺等中間體。羰基的還原在酮還原酶的催化下，還原為仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮的羰基，在酶的催化下，使立體專一性反應，主要以S-構型為主。,偶氮基的還原和硝基的還原很相似，如有氧存在，可抑制其還原。,(2).含烯烴、炔烴藥物

12、的代謝,烯烴中鍵活性較大，常生成環(huán)氧化物，最終生成二羥基化合物排出體外。,（4）.與烯碳原子相鄰的α-碳原子的氧化,羥基的氫、芳環(huán)的氫、烯烴的氫，由于和雙鍵發(fā)生了超共軛效應而顯得活潑。在酶的作用下，易氧化為羥基。,主要發(fā)生在雜原子相鄰碳原子上，先生成了羥基，進一步氧化為羰基。,（5）.其它結構碳原子的氧化,2.含氮化合物的氧化,主要發(fā)生在兩個部位： 一個是氮原字上，即氮氧化反應； 另一個是發(fā)生在和氮相鄰的碳原子上，即氮-

13、脫烷基化和脫氮反應。,叔胺和含氮雜環(huán)藥物主要生成N-氧化物。主要參與的酶：黃素單加氧酶、cyp-450酶系、單胺氧化酶。,(2).氮-氧化反應,酰胺（伯、仲酰胺）也可經氮-氧化物代謝。,3.含氧化合物的氧化,醚類藥物在微粒混合酶的催化下，進行氧-脫烷基反應。,4.含硫藥物的代謝,主要經歷3個氧化代謝反應，氧化硫-脫烷基、氧化脫硫和硫的氧化。,醇、醛的氧化,含有純羥基的藥物經醇脫氫酶的催化，得到羰基化合物。伯醇氧化為醛，因醛不穩(wěn)定，進一步

14、氧化得到羧酸而排出體外。例如：乙醇主要以此種形式代謝，但如果體內醛大量聚積時，會和蛋白等大分子反應生成加成物，減弱酶及蛋白的活性，引起細胞毒性；同時還引起肝臟毒性。甲醇的代謝比乙醇慢，在體內停留時間較長，以甲酸的形式排泄，但肝臟內的酶系難以分解甲酸為二氧化碳和水，從而導致酸中毒及視神經損傷。催化伯醇氧化為醛的酶，具有雙重功能。在pH較高的環(huán)境下，為10時，不利于醇的氧化；在較低的條件下，有利于醛的還原。,脫鹵素反應,氧化脫鹵素反應

15、是許多鹵代烴的主要代謝途徑。在cyp-450酶的催化下，生成過渡態(tài)的偕二醇；然后再消去鹵化氫，得到羰基化合物。,第Ⅱ相生物轉化——結合反應,結合反應，是在酶的作用下，將內源性生物分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等）結合到藥物分子中，或第一相的藥物代謝物中，使藥物失去活性，產生水溶性的代謝物，以利于從尿液或膽汁中排出體外。H2SO4 2HNH 2CCOOH,首先內源性極性

16、小分子被激活后，變成活性形式；然后經轉移酶催化和藥物結合。藥物或代謝物中常被結合的基團有羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及硫等。如有多個官能團，可進行多種結合。,結合反應分兩步進行：,AcetylationN-glucuronidation,O-glucuronidationO-sulfation,Glycine conjugation,與葡萄糖醛酸結合,和葡萄糖醛酸的結合，是藥物常見的結合反應，其生成的結合產物，解離的羧基和多個羥基，

17、無生理活性，易溶于水和排出體外。葡萄糖醛酸是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸作為輔酶存在的。在轉移酶的催化下，和藥物結合。在UDPGA中，葡萄糖醛酸以鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結合物后是以鍵結合。結合反應是親核取代反應。葡萄糖醛酸結合反應有四種:O-、N-、S-、C-。,,Numerous GA in liver,Uridine diphosphate glucuronic acid尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,,與硫酸酯化結合

18、,在磺基轉移酶的催化下，由體內活化型的硫酸化劑3-磷酸腺苷、5-磷酸腺硫酸提供活性硫酸基，與藥物結合。軛合的主要官能團位OH、NH2、NHOH。硫酸酯化軛合和葡萄糖醛酸軛合互為競爭反應；多個羥基時，只有一個羥基可以和硫酸酯化；醇酯不穩(wěn)定。,3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸P205, Fig. 8.23,Important reaction of steroid hormones(激素), thyroxine（甲狀腺素）And

19、 Phenolic(酚羥基) drugs prior to elimination,硫酸酯化軛合和葡萄糖醛酸軛合互為競爭反應；多個羥基時，只有一個羥基可以和硫酸酯化；醇酯不穩(wěn)定。,與氨基酸結合,此類結合是羧酸類藥物及其代謝物的主要結合方式。常見的羧酸有芳香酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。參加的氨基酸主要是內源型氨基酸，以甘氨酸最為常見。,Important reaction of carboxylic acid prior to elimin

20、ation,與谷胱甘肽結合,谷胱甘肽是含有巰基的三肽化合物。巰基具有較好的親核性，因此可以清除代謝所產生的有毒親電物質，同時本身具有還原作用，對藥物的代謝起著重要作用。其典型反應為SN2，芳環(huán)的親和反應、?；磻Ⅺ溈藸柤映?。,谷胱甘肽結合物不是最終的代謝產物，而通過進一步的生物轉化，降解為N-乙酰硫醚氨酸排出體外。,乙?；Y合,伯胺、氨基酸、磺酰胺、肼等藥物的主要代謝途徑。乙酰化反應是體內外來物去活化反應。,甲基化結合,甲基化結合在