1、王擁軍首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院,他汀在卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用 ——從循證到實(shí)踐,缺血性卒中/TIA,,冠心病,周圍動(dòng)脈疾病,,,動(dòng)脈粥樣硬化－全身、系統(tǒng)性疾病,,,富含平滑肌細(xì)胞的厚纖維帽,穩(wěn)定斑塊,不穩(wěn)定斑塊,特點(diǎn)：薄纖維帽大量巨噬細(xì)胞浸潤平滑肌細(xì)胞變少大脂質(zhì)核無明顯狹窄,A.薄纖維帽,B.大脂質(zhì)核心,穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊巨噬細(xì)胞平滑肌細(xì)胞免疫反應(yīng)脂質(zhì)核心氧化LDL,改善內(nèi)

2、皮細(xì)胞功能減少血流應(yīng)激減少血小板聚集抗栓增強(qiáng)纖溶,降低LDL-C獲益35-80%,,降壓減少心梗減少左室附壁血栓,,,,他汀,,,,,,,,,他汀類藥物預(yù)防卒中的機(jī)制,,*有腦血管病史的患者 ? 來自CARE、LIPID和WOSCOPS的總數(shù)據(jù) ? 由百分比計(jì)算得出TIA：短暫性腦缺血發(fā)作； PPP：普伐他汀研究綜合分析TNT：LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;

3、352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circulation.2001;103:387-392; HPS: Heart Protection Study Collaborative G

4、roup. Lancet. 2004;363:757-767.,既往他汀研究入選患者有腦卒中史者極少,,,Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.,HPS:未顯示辛伐他汀40mg預(yù)防卒中再發(fā),,,,辛伐他汀,安慰劑,,,,,,,,,,,,10.4,10.3,0,2,4,6,8,10,12,已有腦血管病史n=3,280,無腦血管病史n=1

5、7,256,卒中再發(fā)率 (%),再發(fā)事件169,,,,再發(fā)事件170,*P<.05.,4.8*,3.2,發(fā)生事件275,發(fā)生事件415,積極降膽固醇預(yù)防卒中再發(fā),SPARCL 針對(duì)新的患者群：有卒中/TIA史但無冠心病,1Some patients with prior stroke2Mixed primary and secondary CVD patient populations,阿托伐他汀 80 mg/ 天,

6、安慰劑,,,540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年,,入選患者,全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dl,SPARCL：研究設(shè)計(jì),,4732名患者,,,雙盲階段,主要終點(diǎn)致死或非致死卒中,TIA＝短暫性腦缺血發(fā)作；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-3

7、95,,注：單位％,基線特征,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,,安慰劑＝129mg/dl,阿托伐他?。?3mg/dl,治療后平均LDL-C水平,-7%,-38%,,,,,,,140,120,60,20,0,百平均LDL-C(mg/dl),100,80,40,隨訪期間LDL-C變化,基線LDL-C：133mg/dl,＋1%,*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)

8、地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中,16％,12％,8％,4％,0％,致死或非致死卒中(%),隨機(jī)分組后時(shí)間（年）,0,1,2,3,4,5,6,安慰劑,阿托伐他汀,,,,16％,調(diào)整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99), P=0.03,

9、*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,次要終點(diǎn)：卒中或TIA,,23％,隨機(jī)分組后時(shí)間（年）,0,1,2,3,4,5,6,25％,20％,15％,10％,5％,卒中或TIA(%),0％,*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事

10、件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整,安慰劑,阿托伐他汀,,,調(diào)整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88), P<0.001,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,次要終點(diǎn)：主要冠脈事件,隨機(jī)分組后時(shí)間（年）,0,1,2,3,4,5,6,8％,6％,4％,2％,主要冠脈事件(%),0％,安慰劑,阿托伐他汀,,,,35％,調(diào)整后HR

11、(95%CI)*=0.65(0.49,0.87), P=0.003,*治療效果使用COX比率風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)地域、入選時(shí)的事件、從入選時(shí)事件開始的時(shí)間、性別和基線年齡均進(jìn)行了預(yù)設(shè)分析調(diào)整,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,結(jié)論,SPARCL這一獨(dú)特的里程碑研究證實(shí)，阿托伐他汀80mg/天，顯著降低近期發(fā)生過卒中/TIA而無冠心病史患者的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)。阿托伐他汀

12、80mg/天與安慰劑相比，出血性卒中發(fā)生率略有升高，但總體是獲益的。,The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559,The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549-559.,ASA 缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南（2006）,伴冠心病或有動(dòng)脈粥樣硬化起源證據(jù)的缺血性卒中/TIA，膽固醇升高時(shí)應(yīng)該按照ATP III

13、指南治療，治療方式包括生活方式改變、飲食和藥物治療(Class I, Level of Evidence A) 推薦使用他汀類藥物有CHD和癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化病變者，LDL-C <100 mg/dL有多種危險(xiǎn)因素的極高?；颊週DL-C<70mg/dL對(duì)于可能是動(dòng)脈粥樣硬化起源的缺血性卒中/TIA，預(yù)先沒有使用他汀的指征（膽固醇正常，不伴冠心病，無動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)），也應(yīng)該使用他汀治療以減少血管事件的風(fēng)險(xiǎn) (Class

14、 IIa, Level of Evidence B)對(duì)于HDL降低的缺血性卒中/TIA可以考慮使用煙酸或吉非羅齊治療(Class IIb, Level of Evidence B),Stroke 2006;37;577-617,按卒中危險(xiǎn)分層，卒中二級(jí)預(yù)防LDL-C要達(dá)到不同目標(biāo)值,其它缺血性卒中或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙,缺血性卒中或TIA，屬于以下任一種情況：有動(dòng)

15、脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù),臨床描述,,強(qiáng)化降脂,>2.1mmol/L（80mg/dl）,極高危(II),,強(qiáng)化降脂,立即啟動(dòng),,標(biāo)準(zhǔn)降脂,>2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目標(biāo)值,他汀治療方案,啟動(dòng)他汀的LDL-C,危險(xiǎn)分層,,,,,,,,,,,,極高危(I),極高危(II),,高危,,,<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-

16、40%,40%,,他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議. 中華內(nèi)科雜志. 2007;46(1):81-82.,如何理解極高危 I,動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞和動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊 動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞：事實(shí)上來自于動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂微栓塞：TIA其他栓塞，以及栓子-血栓形成：腦梗死,低灌注性腦卒中,,,,不穩(wěn)定斑塊,斑塊破裂,血栓形成,穩(wěn)定斑塊,斑塊體積增加,管腔狹窄,,,,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展過程,,,不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展

17、過程,,不穩(wěn)定心絞痛、MI,動(dòng)脈源性腦卒中,猝死,,,,穩(wěn)定性 (勞力性)心絞痛,確定動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞的步驟,可能栓塞事件排除心源性栓塞,以及排除其他原因引起的腦梗死／TIA＊從臨床、腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)尋找動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)直接確定導(dǎo)致栓子來源的 易損斑塊 的存在，包括尋找全身動(dòng)脈粥樣硬化的證據(jù)＊有時(shí)，同一個(gè)體可合并存在多個(gè)發(fā)病機(jī)制。應(yīng)綜合分析,腦動(dòng)脈粥樣硬化,TIA,腦梗死,血流動(dòng)力學(xué)性,栓 塞 性,血流動(dòng)力學(xué)性,栓 塞 性,

18、混 合 性,混 合 性,,,,,,,,,缺血性腦血管病的發(fā)病機(jī)制,小血管病變（HP）：腔隙性梗死,心源性腦栓塞＊,,,AF，人工瓣膜AMI合并左心血栓心內(nèi)膜炎卵圓孔未閉其他*部分與AS相關(guān),不同機(jī)制TIA的鑒別,微栓子信號(hào)(MES ) 無 可有 眼底動(dòng)脈栓子征象 無 可有,動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性腦梗死的診斷,

19、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性腦梗死的診斷,影像學(xué)檢查：病灶位置要符合血管分布,梗死形態(tài),,,,,,a.區(qū)域梗死,b.顯著皮質(zhì)下梗死,c.彌散小梗死灶,d.邊緣帶梗死,栓塞或血栓形成（易損斑塊）,栓塞,栓塞,低血流動(dòng)力學(xué)(穩(wěn)定/易損斑塊引發(fā)狹窄）,栓塞性急性期腦梗死,栓塞性急性期腦梗死,MCA易損斑塊（狹窄）致腦梗死,栓塞＋低血流動(dòng)力學(xué),動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性腦梗死的診斷,動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性腦梗死的診斷,易損斑塊的影像學(xué)檢測手段： 包括各種血管成

20、像發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)外血管狹窄CTA，MRA，頸部血管超聲，TCD易損斑塊的直接影像學(xué) 無創(chuàng)性有創(chuàng)性,斑塊的形態(tài)學(xué)與穩(wěn)定性評(píng)估不可或缺,Naghavi et al. Circulation. 2003;108:1664,OCT：光學(xué)相干層析成像,形態(tài)評(píng)估,穩(wěn)定性評(píng)估,形態(tài)評(píng)估手段(核醫(yī)學(xué)、MRI、CT……)穩(wěn)定性評(píng)估手段(金屬蛋白酶、氧化LDL-C、脂氧合酶……),穩(wěn)定斑塊,易損斑塊,穩(wěn)定性不同,形態(tài)相同,,易損斑塊的直接影像學(xué)診

21、斷,傳統(tǒng)B超：IMT，回聲特點(diǎn)（特別是不均值）；狹窄程度計(jì)算機(jī)輔助雙功能超聲成像技術(shù)：通過最佳平均像素值（MPV）來區(qū)分斑塊內(nèi)成分。超聲整合反向散射值：差異提示斑塊成分和纖維帽厚度血管內(nèi)超聲（IVUS）：導(dǎo)管技術(shù)，準(zhǔn)確顯示斑塊大小和質(zhì)地。根據(jù)回聲信號(hào)強(qiáng)弱，將斑塊分為脂質(zhì)型／纖維型／鈣化型；據(jù)內(nèi)膜回聲的連續(xù)性：顯示是否有斑塊潰瘍。但對(duì)血液和富含脂質(zhì)斑塊識(shí)別能力不高，識(shí)別斑塊破裂的敏感性欠佳,易損斑塊的直接影像學(xué)診斷,,醫(yī)生在為

22、患者進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查,b.,傳統(tǒng)B超,傳統(tǒng)B超探測到的頸動(dòng)脈斑塊,a.,易損斑塊的直接影像學(xué)診斷,張運(yùn)，中國處方藥，2005，6：6-9,兔腹主動(dòng)脈斑塊破裂和血栓形成（HE × 3）箭頭所指為斑塊破裂處,兔腹主動(dòng)脈斑塊破裂和血栓形成的血管內(nèi)超聲圖像（箭頭所指為斑塊破裂處）,血管內(nèi)超聲（IVUS）,MR診斷易損斑塊,徐安定，中國卒中雜志，2007，2(4):318-322,不同斑塊成分的MRI特點(diǎn),本圖經(jīng)過華盛頓大學(xué) Ch

23、un Yuan 醫(yī)生許可發(fā)表,頸動(dòng)脈斑塊的MRI成像,,頸動(dòng)脈分叉,頸總動(dòng)脈,頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊并狹窄,MRI掃描不伴有狹窄的離心形斑塊,(A)Maximum intensity projection (MIP) of a CEMRA shows no narrowing despite eccentric plaque formation along the posterolateral wall of the internal carot

24、id artery (A, thick arrow) with a thin inner lipid core (thin arrow) seen on the high-resolution contrastenhanced BBMR) image (B) oriented through the bifurcation as shown in A (thin line).,高分辨率MRI顯示斑塊性質(zhì),a,b,c,頸動(dòng)脈斑塊組分分析

25、的自動(dòng)分類MRI,MRI分類圖,病理分類圖,Sharon E.Stroke. 2006;37:93-97,Sharon E, et al. Stroke. 2006;37:93-97.,,纖維脂質(zhì)核心疏松結(jié)締組織鈣化出血,,纖維脂質(zhì)核心疏松結(jié)締組織鈣化出血,腦動(dòng)脈粥樣硬化,,頸動(dòng)脈粥樣硬化的分期組織學(xué)和MRI對(duì)照,易損斑塊的直接影像學(xué)診斷,其他：光學(xué)相干層析成像（OCT）：集半導(dǎo)體激光、光學(xué)、超靈敏探測和計(jì)算機(jī)圖像處

26、理技術(shù)于一身，無創(chuàng)性活體檢測，獲得生物組織內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)的高分辨截面圖像。與組織病理學(xué)比較，OCT對(duì)斑塊成分檢測的敏感性和特異性可達(dá)92％和94％。光譜分析法：物質(zhì)對(duì)波長能量源的散射和吸收特性的不同來判斷斑塊內(nèi)的不同成分。血管內(nèi)鏡溫度測量法,動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性腦梗死的診斷,hs-CRP的范圍,<1.0mg/L低,1.0-3.0mg/L正常,>3.0mg/L高,其他：非特異性炎癥的指標(biāo)：金屬蛋白酶系列、CD40/CD

27、40L、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、P選擇素、白細(xì)胞增多，等異常脂蛋白譜、氧化脂蛋白、抗低密度脂蛋白（LDL）抗體；循環(huán)細(xì)胞凋亡標(biāo)志物：Fas/Fas配體、妊娠相關(guān)血漿蛋白A，核因子-κB。但各研究具體測定值差異較大，尚缺乏與斑塊病理分級(jí)相一致的明確標(biāo)準(zhǔn)，其特異性欠佳。,徐安定，中國卒中雜志，2007，2(4):318-322,,可能為易損斑塊,動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性腦梗死的診斷,微栓子監(jiān)測,HITS H

28、igh Intensity Transient Signal高強(qiáng)度暫短信號(hào),,,微栓子監(jiān)測,大腦中動(dòng)脈本身微栓子的TCD特點(diǎn)時(shí)間延遲有時(shí)不明顯常有大量微栓子脫落，甚至形成微栓子雨,,b.,a.,,MR系列 + 微栓子(MES) = 低灌注 + A-A栓塞,按卒中危險(xiǎn)分層，卒中二級(jí)預(yù)防LDL-C要達(dá)到不同目標(biāo)值,其它缺血性卒中或TIA,缺血性卒中或TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙,缺血性卒中或TI

29、A，屬于以下任一種情況：有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù),臨床描述,,強(qiáng)化降脂,>2.1mmol/L（80mg/dl）,極高危(II),,強(qiáng)化降脂,立即啟動(dòng),,標(biāo)準(zhǔn)降脂,>2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目標(biāo)值,他汀治療方案,啟動(dòng)他汀的LDL-C,危險(xiǎn)分層,,,,,,,,,,,,極高危(I),極高危(II),,高危,,,<2.6mmol/L（100m