1、“支氣管肺發(fā)育不良”新概念NEW “ BPD”,ICU 寒風,背景,BPD（CLD）是引起早產(chǎn)兒死亡和后遺癥的主要因素，其在極低出生體重兒的發(fā)病率為23%-26%（北美）,支氣管肺發(fā)育不良定義,臨床定義（Bancalari, J Pediatr 1979)在新生兒期有急性呼吸衰竭的病史，人工通氣大于3天。胸片有異常。有呼吸系統(tǒng)癥狀或氧依賴大于28天。,支氣管肺發(fā)育不良定義,臨床定義(Shennan, Pediatrics 198

2、8) 早產(chǎn)兒有肺透明膜病及輔助通氣的病史胸片有異常在矯正胎齡36周仍有氧依賴的,支氣管肺發(fā)育不良定義,美國國家兒童健康研究所（1994）在矯正胎齡36周仍有氧依賴有呼吸系統(tǒng)癥狀胸片有異常,肺發(fā)育,胚胎期：形成近端氣道（4-6周）腺體期：形成遠端氣道（7-16周）微管期：形成葡萄狀腺體（17-27周）囊泡期：氣體交換位點的增加（28-35周）肺泡期：表面積的增加（36周-生后3年）,,,,囊泡期,肺泡期,歷史發(fā)展,1

3、967：由Northway提出來，支氣管肺發(fā)育不良是一種由機械通氣（氣壓傷）和氧療所導致的早產(chǎn)兒肺損傷，主要特點是氣道損傷，纖維化，肺氣腫和炎癥反應。1978：美國心肺、血液研究所定義了這種疾病并開始了初步的研究 。 1985：由Brodovich 和 Mellins系統(tǒng)總結了BPD的病理生理。85-98：動物研究顯示了氧和機械通氣可對早產(chǎn)肺產(chǎn)生急性損傷，干擾了肺泡和血管的發(fā)育。尸檢表明越小的早產(chǎn)越易發(fā)展為BPD。機械通氣策略，產(chǎn)

4、前激素，表面活性物質等治療已經(jīng)使較大早產(chǎn)兒的肺損傷減少到最低，體重大于1200g或孕周超過30周的早產(chǎn)兒很少發(fā)生。1998:Hussain以病理為基礎描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以最小的氣道受損，很少發(fā)生纖維化，炎癥明顯，肺泡數(shù)目減少體積增大為特點 .,Northway BPD病理分級,第一階段：(1-3天)肺泡和間質水腫伴有透明膜，肺不張，支氣管黏膜壞死。胸片：透明膜改變。第二階段：(4-10天)廣泛的肺不張，部分有氣腫

5、，廣泛的支氣管黏膜壞死和修復，細胞碎片充滿了氣道。胸片：肺野不透亮，出現(xiàn)間質氣腫。第三階段：(11-30天)廣泛的支氣管和細支氣管上皮化生，發(fā)育不良。大面積的間質氣腫，基底膜增厚。胸片：出現(xiàn)囊泡，部分肺不張，部分肺氣腫。第四階段：(>30天)大面積的纖維化伴有破壞的肺泡和氣道，支氣管平滑肌肥厚，支氣管黏膜化生，肺動脈和肺毛細血管缺乏，血管平滑肌肥厚。胸片：大面積的纖維化和氣腫,支氣管肺發(fā)育不良分級,放射學分級：1期：彌漫性肺

6、野模糊，伴有密度增高的片影，肺容量正常。2期：不規(guī)則的條鎖狀片影，囊泡狀的透光度增強，早期的肺泡過度充氣，肺容量增加。3期：大部分肺野過度充氣，主要在下肺野，大面積的高亮區(qū)域期間有條鎖狀厚的高密度的片影。,新，舊BPD的比較,OLD BPD大些的早產(chǎn)嬰可能產(chǎn)前未給予激素，產(chǎn)后未給予表面活性物質，導致嚴重的RDS機械通氣條件較高生后1周內對氧的需求較高，之后下降很少合并PDA，敗血癥，肺炎中度-重度呼吸衰竭需要延長的機械

7、通氣或氧療,NEW BPDELBW 嬰兒產(chǎn)前給予激素，產(chǎn)后給予表面活性物質一般的機械通氣Honey moon 對氧的需求較低（6-8天后上升）。在出生時沒有或僅有很輕的肺部病變，生后數(shù)周逐漸增加了氧依賴和通氣的需求。母親可有慢性羊膜炎 常合并PDA，敗血癥，肺炎輕度-中度呼吸衰竭呼吸肌驅動力弱需要延長的機械通氣或氧療,病理改變,OLD BPD肺氣腫，肺不張氣道上皮細胞變性間質纖維化平滑肌增生,NEW BPD-影響

8、了肺泡化小氣道病變肺水腫肺泡數(shù)量減少體積增大,在囊泡期繼發(fā)分膈停止，影響了肺泡和血管的發(fā)育肺血管發(fā)育異常很少有纖維化和肺氣腫,BPD的病因,早產(chǎn)兒----呼吸衰竭容量損傷 氧中毒 炎癥反應 水腫機械通氣 高吸入氧濃度 感染 PDA (急性肺損傷，炎癥反應，細胞因子激活，血管損傷),BPD,,,,,病因,OLD BPD

9、氣壓傷-肺氣腫氣道損傷-阻塞氧中毒-肺水腫氣管內插管（黏膜的屏障功能受損),NEW BPD肺發(fā)育未成熟感染：產(chǎn)前或圍產(chǎn)期定殖感染，醫(yī)院內感染炎癥反應：IL-6，IL-8，IL-1β ，TNF-α，慢性羊膜炎缺乏對炎癥介質的防御機制（免疫系統(tǒng)未成熟) 氧中毒/未成熟的抗氧化系統(tǒng)肺液過多（出入量不平衡，動脈導管未閉)機械通氣（容量損傷)氣管內插管（黏膜的屏障功能受損),BPD與PDA、敗血癥的關系,No PDA，No

10、Sepsis〈PDA〈Sepsis〈 PDA+SepsisNo PDA〈 PDA1-7days 〈PDA more than 7days,影響肺泡化的因素,肺泡化受阻-肺泡數(shù)目降低，體積增大氧中毒低氧血癥炎癥反應：IL-6，IL-8， IL-8，IL-1β ，TNF-α TGF- β營養(yǎng)不良（蛋白質，如谷胱甘肽可修復肺損傷，肌糖，多不飽和脂肪酸，維生素A缺乏）T4(thyroxine)及類維生素A(retinoic acid

11、)可促進肺成熟,肺損傷的機制,傳統(tǒng)觀點：機械通氣（壓力傷），氧療引起了肺損傷，造成了BPD,肺損傷的機制,新的觀點（1）氧本身可在囊泡期中斷肺泡的分膈（2）首次機械通氣：即出生后即刻使用機械通氣。此刻肺內充滿了肺液，功能殘氣量尚未建立，肺內氣體量小，表面活性物質不足，這些因素易引起肺泡過度擴張。即使給予表面活性物質后給予低潮氣量通氣也能導致粒細胞聚集，促炎癥因子表達致肺損傷。故提倡在產(chǎn)房以NCPAP替代CMV。（3）隨后的機械通氣

12、：容量傷早產(chǎn)兒肺含有的成熟巨噬細胞及粒細胞很少。第一次機械通氣后肺內很快出現(xiàn)粒細胞。肺泡灌洗液中的粒細胞與肺水腫相關，激活的白細胞產(chǎn)生的蛋白酶造成了肺損傷,肺損傷的機制,（4）炎癥反應是引起B(yǎng)PD的中心，許多早產(chǎn)（<30周）母親有過慢性，輕度羊膜炎。羊膜炎導致了炎癥反應，促炎癥因子和趨化因子參與了該反應，如巨噬細胞炎癥蛋白-1，IL-2， IL-1 β ,IL-8，TGF- β，BLP，這些炎癥因子能促宮頸成熟，羊膜早破最終導致了

13、早產(chǎn)，并引起了BPD和不良的神經(jīng)系統(tǒng)預后。胎兒期的促炎癥反應使肺對隨后的損傷更敏感。臨床常見的無RDS的病人后來發(fā)展為BPD，提示炎癥是主要因素。（5）表面活性物質：給予表面活性物質降低了BPD的發(fā)生，但目前臨床所用的僅含有SP-B，SP-C，無防御蛋白SP-A，SP-D。新的表面活性物質將含有全面的蛋白,炎癥對早產(chǎn)兒生后肺成熟和損傷的影響,導致早產(chǎn)的感染/炎癥反應對早產(chǎn)兒的肺具有雙重作用促肺成熟

14、 促肺損傷,,,感染/炎癥與肺損傷,胎肺是炎癥介質的靶器官；成人肺對機械通氣的炎癥反應會因提前的促炎反應而放大；臍血及新生兒早期血清中IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α升高與發(fā)展為BPD密切相關；解脲脲原體是最常見引起羊膜炎的病原體，胎兒定殖該菌發(fā)展為BPD的為43%,而對照組為19%；轉基因鼠模型提示炎癥反應干擾肺泡化；早產(chǎn)兒由于幾乎無巨噬細胞和低水平的宿主防御物質如SP-A，SP-D，溶解酵素而區(qū)別與成

15、人的肺損傷即使給予表面活性物質治療，早期的首次機械通氣也會引起激活的粒細胞聚集，使已存在炎癥反應的早產(chǎn)肺由于機械通氣或氧療加速肺損傷的進展,感染/炎癥與肺成熟,母親有羊膜炎的嬰兒RDS的發(fā)生率明顯下降而BPD的發(fā)生率明顯升高；羊膜腔內給予IL-1α誘導表面活性蛋白SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表達；增加表面活性磷脂；改善P-V環(huán)；Jobe AL給羊羊膜腔內注射E.coli 055/B5， 誘導了IL-1β,IL-

16、6,IL-8,TNF-α升高，導致SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表達100倍遞增,呈劑量依賴；,命名：BPD還是CLD,目前認為新的BPD命名為CLD較好，但為明確區(qū)分新生兒期及以后的慢性肺疾患故仍同意保留BPD。與其他慢性肺疾患的區(qū)別是損傷發(fā)生在囊泡期引起肺泡和毛細血管發(fā)育停滯，大部分發(fā)生在體重<1000g,胎齡<28w的極低出生體重兒,CLD,包括：BPD，CPIP， WILSON-MIKITY SY

17、NDROME,BPD的預防,預防早產(chǎn)，促肺成熟：（1）產(chǎn)前激素，防止嚴重BDP的發(fā)生（2）產(chǎn)前TRH治療（3）表面活性物質避免PDA的發(fā)生：（1）限液（2）早期關閉PDA（3）利尿預防院內感染：NO：通過降低RDS病人的肺內，肺外分流，減輕炎癥反應降低BPD的發(fā)生降低Fio2:營養(yǎng)支持：足夠的熱卡，VitA,E,微量元素，鋅，銅，硒，錳,熱卡供應,提供足夠的熱卡，將能量消耗降低到最少以更多的脂肪乳代替碳水化合物減少呼吸商

18、適當延長胃腸外營養(yǎng)，開始胃腸營養(yǎng)時盡量給予口飼,營養(yǎng)支持,Vit A的作用修復損傷肺的上皮細胞增強纖毛的運動，增強黏膜的清除能力增強對感染的防御能力減少纖維化的發(fā)生Vit E的作用抗氧化酶微量元素維持抗氧化酶的功能,BPD的預防,機械通氣策略：早期應用NCPAP，避免產(chǎn)房內插管機械通氣早期應用表面活性物質（第一次呼吸開始之前）普通潮氣量4-5ml/kg合適的PEEP可容許高碳酸血癥同步間歇指令通氣無潮氣量

19、通氣（HFO ),HFO對早產(chǎn)兒BPD的預防,既往的動物試驗提示HFO能減少BPD的發(fā)生但有人認為能增加IVH的發(fā)生,HFO對早產(chǎn)兒BPD的預防,ALICE等做了多中心的研究，樣本例數(shù)797，胎齡在23-28周，生活1小時內分別給予HFO（400例）及常頻通氣（397例）觀察指標：矯正胎齡36周時的死亡率；BPD的發(fā)生率；住院時間；腦損傷的發(fā)生率；NEC；需要治療的PDA；聽力損害；肺出血；ROP結果：無顯著差異,BPD的治療,目標

20、：減少進一步的肺損傷盡可能提供全面的營養(yǎng)降低氧耗,BPD的治療,機械通氣急性期：保證提供足夠的氣體交換的前提下盡量降低氣道壓，避免高通氣（PaCO2 45-55mmHg, PH>7.25, SaO2 90-95%,PaO2 60-80mmHg)慢性期：保持PaCO2 55mmHg。FiO2 90%,BPD的治療,表面活性物質：VLBWI早期給予表面活性物質使BPD的發(fā)生率降低了10.9%早期關閉PDA：監(jiān)護：

21、動脈血氣，脈沖氧飽和度儀，毛細血管血氣，監(jiān)測PH，PCO2，肺功能監(jiān)測液體管理盡量限液，保證尿量>1ml/kg/小時，尿鈉140-145mEq/L。開始給予60ml/kg/日液體，逐漸增加至130-150ml /kg/日,BPD的治療,藥物治療（1）利尿以減少肺液儲留。利尿劑由于降低了間質和支氣管周圍的液體能減輕呼吸窘迫的癥狀改善肺順應性降低氣道阻力改善氣體交換。治療1小時即可起效，最大作用可在1周達到。A.速尿：0.5-

22、1mg/kg/次，Bid。副作用：腎臟鈣質沉著，耳毒性，電解質紊亂，腎結石。應用低劑量或聯(lián)合使用其他利尿劑結合補償電解質得到良好的療效。慢性期可隔日給予速尿B.氯噻嗪和安體舒通：用氯噻嗪替代速尿10-20mg/kg/次，Bid口服。 氯噻嗪降低鈣的排泌，和速尿合用減少鈣的丟失減少速尿的用量。偶爾可用安體舒通，它對肺功能的影響尚未明確，劑量：2.5mg/kg/次QD,BPD的治療,藥物治療(2)支氣管擴張劑藥物治療：(3)色甘酸鈉霧

23、化吸入： 10-20mgQ6h,對氣道及肺血管均起效用于對 支擴劑有效但仍有癥狀的（4）激素：（5）鎮(zhèn)靜劑：（6）補充電解質：,BPD的治療,胸部理療和吸痰：營養(yǎng)支持輸血：通常保證Hct>30-35%,Hb>8-10mg/dl, 增加的氧運輸能改善生長情況，適宜代謝需求,輸血時給予速尿行為心理治療：個體化,糖皮質激素治療BPD,WHY？炎癥在BPD的發(fā)生中扮演了重要角色使用情況：加拿大2

24、5%，美國19%的VLBW初生后給予激素治療,機制,調節(jié)肺內的炎癥反應減少中性粒細胞的聚集減少蛋白酶的釋放：白介素，前列腺素，氧自由基減少蛋白質，脂肪的合成增加表面活性物質及抗自由基酶的合成減少間質水腫降低肺毛細血管滲透性支氣管擴張作用促進肺泡化？阻止了肺泡化？減少肺間質纖維化,激素促進還是阻止肺泡化？,VLBWI在宮內面對應激缺乏產(chǎn)生足夠激素的能力。發(fā)展成BPD的病人皮質醇水平低，對促腎上腺皮質激素的反應性下降，實驗

25、表明生后不久既給低劑量的氫考12天降低BPD的發(fā)生,臨床作用,提高了肺順應性降低了氣道阻力 降低了氧濃度和氣道壓的需求,,糖皮質激素治療CLD中的幾個問題,是否有效何時治療如何治療治療是否有價值,短期益處（8個研究)對死亡率的影響（8個研究)預防性激素治療：短期治療（6個研究)對比早期和晚期的激素治療(Papi

26、le et al.)長期治療間斷治療吸入治療急性副作用長期應用是否有 益處長期應用的后果,是否有效？,大量的研究提示全身給予激素明顯減少對呼吸機依賴的時間但增加了嚴重的短期，長期副作用的危險,激素的副作用,急性副作用免疫抑制腎上腺抑制醫(yī)院內感染肥厚性心肌病：暫時的，不影響心功能糖耐量降低胃腸道出血，潰瘍，穿孔分解代謝增加：延遲生長和體重增加，延遲的頭圍增長高血壓血象的改變,何時給予糖

27、皮質激素治療,生后早期全身激素治療（<96小時) 中，早期全身激素治療（7-14天) 晚期全身激素治療（3周后）,早期和晚期治療的比較,對比早期和晚期治療的療效(Papile et al., NEJM 1998) 對比DEX的不同給藥方法治療371個在生后15天有呼吸機依賴的極低出生體重兒14天的DEX逐漸減量治療后給予14天的鹽水VS14天的鹽水后再給予14天的DEX逐漸減量治療預后方面沒有顯著差異(死亡率，機械通氣

28、時間，氧療時間，住院時間，36周CLD的發(fā)病率)早期治療組明顯地增加了副作用院內感染，高血糖，胃腸道出血,GLUCOCORTICOIDS: WHEN TO TREAT ?Early vs late treatment (Papile et al., NEJM 1998),早期全身激素治療,對象：早產(chǎn)兒生后96小時內診斷為RDS需要機械通氣者給藥方法：地塞米松0.5mg/kgx3days-0.25-0.125-0.05(/dayx

29、3days)結果：研究顯示矯正胎齡36周時BPD的發(fā)生率明顯下降，撤機早，但不能降低死亡率；高血壓，高血糖，胰島素應用，胃腸道出血穿孔，肥厚性阻塞性心肌病的發(fā)生率明顯增高，應用激素期間體重增長緩慢，1個中心報道增加了PVL的發(fā)病率,早，中期全身激素治療,對象：早產(chǎn)兒依賴呼吸機治療的給藥方法：地塞米松0.5mg/kgx3days，逐漸減量至不再需要機械通氣或矯正胎齡36周，療程不等，最長42天結果：研究顯示矯正胎齡36周時BPD的發(fā)

30、生率明顯下降，撤機早，除1例外均能降低矯正胎齡36周時的死亡率；不能降低住院天數(shù)及氧支持的依賴：氣胸，嚴重ROP，NEC，IVH的發(fā)生率沒有增加：高血壓，高血糖，胰島素應用，胃腸道出血穿孔，感染，肥厚性阻塞性心肌病的發(fā)生率增高,晚期全身激素治療,對象：早產(chǎn)兒在生后3周仍有呼吸機或氧依賴給藥方法：地塞米松0.5-1mg/kgx3days，逐漸減量療程不等，3-21天，部分試驗給予氫考結果：不能改善生存率；不能減少住院天數(shù)；改善呼吸系統(tǒng)

31、合并癥降低氧需求；大部分患兒出院時均能離開氧：治療后7-28天可拔管；降低矯正胎齡36周時的BPD發(fā)生率；高血壓的風險增加；感染，NEC，胃腸道出血的發(fā)生率無明顯增加，用藥期間體重增長不良甚至體重下降,吸入激素,給藥方式的不同可造成吸收量的差異(.02% to 14% )慢的逐漸地改善肺功能藥效較全身用藥弱全身的急性副作用小局部的副作用，如咽部白色念珠菌感染,Implementing potentially better pra

32、ctices to reduce lung injury in neonates 執(zhí)行更佳的策略減少肺損傷,PEDIATRICS Vol 111 NO. 4 April 2003Kelly Burch et al降低肺損傷協(xié)作小組-ReLI（隸屬于NICU質量改善工作網(wǎng)）結論：明顯地減少了CLD的發(fā)病率,策略(1),Vit A的補充：對于體重18拔管后應用CPAP，可允許的高碳酸血癥：應用CPAP以減少機械通氣時間及再插管率

33、；對于機械通氣的病人保持PaCO2 50-65,PH>7.25；在PH>7.25,PaCO2<60時除非臨床出現(xiàn)嚴重的呼吸窘迫、心衰、呼吸暫停將不再插管,策略 (2),避免生后應用超生理量的激素：避免生后10-14日內應用激素，10-14日在下列情況下可應用：患兒依賴呼吸機，難以撤機;FiO2 0.4-0.5,MAP 8-9;胸片出現(xiàn)肺間質氣腫或早期囊性改變；除外了PDA及肺炎。用法：DEX 0.2-0.3mg/kg/

34、d,Bid共2日，如果超過2日劑量減半,總療程最好控制在7-10日內體重<1000g的給予表面活性物質或產(chǎn)房內即給予CPAP以建立和保持功能殘氣量減少機械通氣時間：對于體重<1000g，GA<27周或有呼吸窘迫的在生后30分鐘內給予表面活性物質，產(chǎn)房內給予CPAP；對必須機械通氣的給予表面活性物質，執(zhí)行嚴格的拔管撤機策略，增加NCPAP的應用以減少機械通氣,策略 (3),高頻通氣或低潮氣量通氣：早期、廣泛應用高頻通氣

35、；常規(guī)機械通氣時應用低潮氣量策略，潮氣量要監(jiān)測，保持可允許性高碳酸血癥。產(chǎn)房內普通通氣：測量潮氣量及峰壓；潮氣量以維持基本氣體交換為宜，減少胸壁及肺擴張；應用呼吸機減少復蘇囊通氣,并發(fā)癥,（1）上氣道梗阻；（2）肺高壓：慢性低氧 肺血管收縮 肺高壓 右室肥厚 （3）高血壓：BPD的病人接受長期的氧療可造成 左室肥厚（4）體循環(huán)-肺循環(huán)的分流：通過間接血管，如支氣管動脈的左

36、-右的分流可發(fā)生在BPD的病人。當懷疑有左-右的分流但彩超未發(fā)現(xiàn)心內和導管水平的分流，需行血管造影必要時做血管栓塞可改善癥狀,,,,,CLD 與肺動脈高壓,合并CLD的早產(chǎn)兒肺動脈壓力的變化（Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000;82:F243-7）：RDS時PAP隨原發(fā)病的好轉而下降，如果發(fā)生CLD，PAP將持續(xù)高于正常，下降緩慢，在生后1歲時，PAP仍高于正常。CLD病人被證實有肺血管阻力升高的

37、肺高壓，程度越高預后越不良,,并發(fā)癥,（5）利尿造成的電解質紊亂：（6）感染：（7）中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能不全：（8）聽力受損：藥物（速尿，氨基糖甙類）缺血，缺氧（9）視網(wǎng)膜（10）腎臟的鈣質沉著,,相關研究,合并CLD的極低出生體重兒早期的運動，智力發(fā)育:(Arch Dis Child 2000;83:1-6)10個月時Ⅲ期及以上的CLD患兒認知發(fā)育落后合并CLD的早產(chǎn)兒5歲半時的認知發(fā)育： （Arch Dis Child F

38、etal Neonatal Ed 2003;88:F101-5）有CLD的患兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育落后與無CLD的，特別是眼-手的協(xié)調性.,相關研究,生后應用地塞米松預防和治療BPD對早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響（Keith J Barrington BMC Pediatrics:2001 1:1):地塞米松對發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用，增加了早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)病率。地塞米松治療CLD后對大腦皮層灰質的發(fā)育影響:（Pediatrics 2001;1

39、07217-221)大腦皮層灰質的容量降低了35%，皮層下灰質（基底節(jié)，丘腦），髓鞘及髓鞘下白質的容量無顯著差異,,并發(fā)癥,（11）骨質疏松（12）腹股溝疝（13）早期的生長發(fā)育遲緩：過多的能量消耗和熱卡不足，撤離氧療期間可能需要更多的能量需求,出院計劃,體重增長和氧療：當氧飽和度>94%停止氧供，當喂養(yǎng)和睡眠時無氧飽和度的下降。體重增長穩(wěn)定，呼吸狀態(tài)穩(wěn)定。對于長期不能脫離氧供的如果體重增長穩(wěn)定，家庭照看好的也可出院提供家庭氧

40、療。教育培訓：培訓父母CPR的技術及如何判斷病人出現(xiàn)失代償，培訓設備的使用，給藥及營養(yǎng)指導基礎值的測定：包括重要的癥狀，體征，每日體重增長，出院體重，頭圍，身長，血氣，紅細胞壓積，飽和度，電解質，胸片，心電圖，眼，聽力的篩查。,預后,死亡率；生后一年的病死率為10-20%長期發(fā)病癥：（1）肺：可有呼吸快，呼吸困難，咳嗽，喘息?？沙掷m(xù)數(shù)月至數(shù)年。常有氣道高反應，增加了氣管炎，肺炎的發(fā)病。（2）心臟：肺動脈高壓（3）神經(jīng)系統(tǒng)：B