1、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素特點(diǎn)及臨床應(yīng)用,宋秀杰,分類,14碳大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、氟紅霉素15碳大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素16碳大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、麥白霉素、羅他霉素、柱晶白霉素、交沙霉素、米歐卡霉素,抗菌譜：,多數(shù)G+菌（產(chǎn)酶葡萄球菌）、厭氧菌、部分G-菌（嗜肺軍團(tuán)菌、彎曲菌）、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分支桿菌新型大環(huán)內(nèi)酯類增加、提高了對(duì)G-菌的活性抗菌活性：抑菌、高濃度殺菌，通過

2、抑制蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抑菌作用。,耐藥機(jī)制,1產(chǎn)生滅活酶(酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶）2.靶位結(jié)構(gòu)改變：靶位結(jié)構(gòu)甲基化3.攝入減少、外排增多,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),1. 紅霉素不耐酸,口服吸收少, 新大環(huán)內(nèi)酯類不易被胃酸破壞。2. 分布較廣,但不易通過血腦屏障，肺、痰、膽汁、前列腺、皮下等組織內(nèi)濃度明顯高于血藥濃度。3. 紅霉素、阿奇霉素主要自膽汁排泄，克拉霉素主要經(jīng)腎排泄。,新一代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn),阿奇霉素 對(duì)流感

3、菌、淋球菌、彎曲菌作用強(qiáng)，對(duì)肺炎支原體最強(qiáng)，對(duì)G+球菌弱于紅霉素羅紅霉素 對(duì)支原體、衣原體等較強(qiáng)，對(duì)G+菌、厭氧菌作用似紅霉素，對(duì)流感菌弱克拉霉素 對(duì)G+菌、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體最強(qiáng),新一代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn),對(duì)一般細(xì)菌引起的肺部感染作用較強(qiáng); 對(duì)β- 內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等有效; 對(duì)彎曲桿菌、幽門螺桿菌(Hp)和鳥結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性; 血藥濃度不高,但組織分布與細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)性良好; 毒性不大,變

4、態(tài)反應(yīng)少。,紅霉素主要臨床應(yīng)用,1.主要用于耐青霉素的金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染和對(duì)青霉素過敏患者2.肺炎軍團(tuán)菌引起的肺炎3.白喉帶菌者、百日咳4.支原體肺炎、衣原體感染，如嬰兒衣原體肺炎、新生兒衣原體眼炎等5.彎曲桿菌感染,麥迪霉素 對(duì)G—桿菌無作用吉他霉素（柱晶白霉素）交沙霉素乙酰螺旋霉素,臨床應(yīng)用：G+菌致呼吸道、軟組織感染;替代?-內(nèi)酰胺類和紅霉素,其他,PK/PD特點(diǎn)：,克拉霉素和阿奇霉素屬于時(shí)間依

5、賴性，其他部分屬于濃度依賴性藥物。評(píng)價(jià)參數(shù)是Cmax/MIC,AUC/MIC.AUC/MPC.,臨床應(yīng)用 1）呼吸系統(tǒng),1社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。 中華醫(yī)學(xué)會(huì)2007年CAP診斷和治療指南建議：對(duì)門診青壯年、無基礎(chǔ)疾病者可以單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物；對(duì)門診的老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者建議①β內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物②使用β - 內(nèi)酰胺類/β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑(如阿莫西林/ 克拉維酸、氨芐西林/ 舒巴坦) 單用或聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)

6、酯類。,1）呼吸系統(tǒng),2.彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）。紅霉素療法已成為彌漫性泛細(xì)支氣管炎的一線治療方案,它使預(yù)后極差的DPB有了治愈的可能。紅霉素是通過其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過剩分泌,改善氣道炎癥,切斷氣道感染和炎癥的惡性循環(huán)。方案為紅霉素 250mg 口服 2/d，1月后評(píng)價(jià)療效，如有效，繼續(xù)口服6個(gè)月,1）呼吸系統(tǒng),特發(fā)性肺纖維化（IPF）：紅霉素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能,對(duì)肺纖維化治療作用是通過抑制多形核白細(xì)胞的功能來實(shí)

7、現(xiàn)的。2002年特發(fā)性肺(間質(zhì)) 纖維化治療指南提出可以嘗試使用小劑量紅霉素,0. 25 g/d長(zhǎng)期口服的方案。但療效尚不能肯定,正處于研究觀察階段。,1）呼吸系統(tǒng),小兒支原體、衣原體肺炎： 肺炎支原體、衣原體是引起的小兒呼吸道感染的主要致病原，且發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是治療肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌最有效的藥物,輕癥可以口服，重癥肺炎的用法為阿奇霉素10mg/ ( kg·d) 或紅霉素20～30m

8、g/ ( kg·d) 靜脈給藥7～10 天, 臨床癥狀、體征消失或明顯改善后, 改用阿奇霉素片10mg/ kg·d, 1次/d, 連用3天。,1）呼吸系統(tǒng),對(duì)支氣管哮喘支氣管擴(kuò)張，COPD囊性纖維化慢性咽炎,臨床應(yīng)用 2）消化系統(tǒng),1 消化性潰瘍 常規(guī)對(duì)胃鏡檢出幽門螺旋桿菌（HP）感染的患者給予抗HP治療，給予一種質(zhì)子泵抑制劑或一種膠體鉍加克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑（替硝唑）3種抗菌素中的二種組成三聯(lián)

9、療法。根除HP對(duì)預(yù)防十二指腸潰瘍出血復(fù)發(fā)大有裨益。2功能性消化不良(FD) 功能性消化不良是經(jīng)各種檢測(cè)未能發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性病變的上腹部或胸骨后疼痛、飽脹不適, 且持續(xù)時(shí)間達(dá)4 周以上的疾病。,臨床應(yīng)用 2）消化系統(tǒng),3腸易激惹綜合征 是由腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變的一組腸道功能紊亂綜合征，臨床無形態(tài)學(xué)和生化異常，有人利用紅霉素的擬胃動(dòng)素作用加強(qiáng)胃的排空，治療有效，常用劑量為紅霉素250mg, 一日3次，口服，2周一療程。4.糖

10、尿病胃輕癱 是糖尿病患者常見的并發(fā)癥，國(guó)內(nèi)外一致推薦使用小劑量的紅霉素治療，認(rèn)為它可明顯加快胃對(duì)固體或液體食物的排空，增加胃竇的收縮。5膽石癥。國(guó)外推薦使用紅霉素輔助治療膽石癥，以縮小結(jié)石或預(yù)防結(jié)石的復(fù)發(fā)。。,3）皮膚科,1 痤瘡。四環(huán)素類和紅霉素類可以用于中重度痤瘡的治療并有顯著療效,特別是對(duì)于炎癥比較明顯的痤瘡病人,該類藥物的作用除了清除痤瘡丙酸桿菌外,抗炎效應(yīng)也起了重要作用。2.玫瑰糠疹： Sharma等在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照

11、的臨床研究中, 90 例病人入選，治療組成年人1g/d紅霉素,分4次給藥,兒童20 - 50mg·kg-1/d,分4次給藥,連續(xù)給藥,連續(xù)使用14d。結(jié)果顯示治療組45例病人中33 例完全緩解,而對(duì)照組(安慰劑) 45例無1例完全緩解,由于細(xì)菌感染可能是玫瑰糠疹的病因,因此,紅霉素治療該病有效可能是因?yàn)槠淇咕饔谩?. 酒渣鼻： Torresani等采用克拉霉素治療酒渣鼻取得顯著療效,并和多西環(huán)素進(jìn)行了比較, 23 例用克拉

12、霉素治療, 方法為250mg, 2次/d,連續(xù)4周, 17 例用多西環(huán)素治療, 結(jié)果在第4、6周時(shí),克拉霉素的療效優(yōu)于多西環(huán)素,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,3）皮膚科,4.大皰性類天皰瘡： 1982年, Fox等報(bào)道2例大皰性類天皰瘡病人用紅霉素治療取得顯著療效,用法為紅霉素0.4g 加煙酰胺50mg 口服，tid，服用1-2周。紅霉素治療大皰性類天皰瘡有效可能源于其抗炎作用,如抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化活性,也有可能通過清除感染病灶

13、從而抑制免疫復(fù)合物的形成而起作用。5，銀屑??；銀屑病是一種慢性炎癥皮膚病,治療棘手,容易復(fù)發(fā),病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,一般認(rèn)為是遺傳基礎(chǔ)上多種因素綜合作用的結(jié)果,國(guó)外有人用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療銀屑病取得較好療效,方法為紅霉素800mg/d,或羅紅霉素300mg/d,或克拉霉素400mg/d,連續(xù)使用4周。第4周末評(píng)價(jià)療效較好。,4）圍產(chǎn)期及新生兒,1胎兒生長(zhǎng)受限：胎兒生長(zhǎng)受限(FGR) 是指胎兒體重低于同胎齡兒體重的第10 個(gè)百分

14、位數(shù), 近年來國(guó)外的研究表明孕婦支原體和衣原體感染為導(dǎo)致FGR 的主要原因之一。Jobe等 對(duì)一組宮頸分泌物支原體培養(yǎng)陽(yáng)性者, 每晚陰道內(nèi)放置紅霉素片250mg, 6 周為1 個(gè)療程。結(jié)果顯示EM 的干預(yù)治療, 能明顯降低低出生體重兒的發(fā)生率且不引起其他不良反應(yīng), 值得臨床推廣。2新生兒喂養(yǎng)困難； EM 通過刺激胃腸神經(jīng)叢中乙酰膽堿的釋放促進(jìn)神經(jīng)叢P 物質(zhì)的合成, 升高血漿胃動(dòng)素水平, 使患兒胃排空加快, 胃腸蠕動(dòng)增加, 胃食道反流減

15、少, 使患兒喂養(yǎng)困難明顯改善。近年來小劑量紅霉素治療新生兒喂養(yǎng)困難取得了良好的效果；方法為在綜合治療的基礎(chǔ)上:將EM 3～ 5mg·kg- 1·d- 1加入5%葡萄糖溶液50～ 100m l, 緩慢靜脈滴注, 7～ 10d 為1 個(gè)療程, 有效率可達(dá)90%左右。3胃食管反流病：新生兒胃食管反流(GER ) 在新生兒和早產(chǎn)兒發(fā)病率約10% , 若不及時(shí)治療可導(dǎo)致反流性食管炎, 容易引起吸入性肺炎。在一組20 例新生兒

16、,在俯臥位(頭高腳低位、傾斜30 度) 的基礎(chǔ)上用微量注射器給予EM 3～ 5g·kg- 1·m in- 1靜脈注射, 6小時(shí)1次, 3d 為1個(gè)療程, 結(jié)果18 例有效, 6 例治愈。,5）非細(xì)菌性傳染病,1預(yù)防瘧疾：泰國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，AZM對(duì)間日瘧和惡性瘧的預(yù)防作用分別達(dá)98%和71%，應(yīng)用方法為成人在進(jìn)入疫區(qū)前開始250 mg/d，連續(xù)用藥，直至離開疫區(qū)后4周。阿奇霉素與其他抗瘧藥物聯(lián)合使用有很好的治療和預(yù)

17、防作用。2.斑疹傷寒：斑疹傷寒為體虱或鼠蚤傳播的一種急性立克次體性傳染病，其特效治療藥物為氯霉素，但易致骨髓抑制或再障，兒童應(yīng)用受限。近年觀察E M對(duì)斑疹傷寒治療有效。3.貓抓病。貓抓病是由漢賽利巴爾通體經(jīng)貓抓、咬傷或與其密切接觸而感染的一種急性自限性傳染病，新近的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明，AZM、CTM療效確切且安全性高，一般病人用AZM 300 mg/d（10 mg?kg-1?d-1）或CTM500 mg/d（5～10 mg?kg-1?d-

18、1），7～10天為1療程，高熱、淋巴結(jié)腫大明顯者，可與利福平和環(huán)丙沙星聯(lián)用。4弓形蟲：因AZM能進(jìn)入纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而到達(dá)所有組織，還可進(jìn)入包囊，是目前惟一兼具殺滅滋養(yǎng)體和包囊的藥物。口服后腦組織濃度高出血清10倍，T1/2長(zhǎng)達(dá)5～11小時(shí)。阿奇霉素，羅紅霉素，乙酰螺旋霉素，螺旋霉素均有抗弓形蟲作用。,6）泌尿生殖系感染,1細(xì)菌性前列腺炎：急性患者的病原菌大多為大腸埃希菌或其他腸桿菌科細(xì)菌，少數(shù)可為淋病奈瑟球菌或沙眼衣原體、支原體感

19、染，經(jīng)驗(yàn)性治療多選用氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。最好根據(jù)前列腺液培養(yǎng)藥敏結(jié)果選擇抗生素。一般給予阿奇霉素 0.5g po qd 或羅紅霉素 0.25g po bid 連用2周。2非淋菌性宮頸炎。非淋菌性宮頸炎的病原體主要是支原體。陳蓉等對(duì)252例宮頸炎治療發(fā)現(xiàn)，共檢出支原體78 例。與對(duì)照組隔天放置愛寶療栓相比，治療組給予按照藥敏試驗(yàn)結(jié)果給藥，發(fā)現(xiàn)交沙霉素是治療宮頸炎的有效藥物。一般給予交沙霉素0.4g po tid,連用10天。

20、,臨床注意事項(xiàng)和不良反應(yīng),本類藥物可抑制茶堿的正常代謝，故不宜和茶堿類藥聯(lián)合應(yīng)用，以防茶堿濃度異常升高而引起中毒，甚至死亡，必須使用時(shí)應(yīng)進(jìn)行茶堿濃度監(jiān)測(cè)，以防意外。禁用于對(duì)紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類過敏的患者。紅霉素及克拉霉素禁止與特非那丁合用，以免引起心臟不良反應(yīng)。與華法林合用可導(dǎo)致患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率增加，1/3病例發(fā)生出血。羅紅霉素和克拉霉素與他汀類藥物合用可出現(xiàn)橫紋肌溶解。與地高辛合用可使地高辛的血藥濃度增加，嘔吐和意識(shí)錯(cuò)

21、亂發(fā)生。與卡馬西平和丙戊酸鈉合用時(shí)易導(dǎo)致其血藥濃度增加，副作用增大。故與上述藥物合用時(shí)要及時(shí)調(diào)整藥物劑量。,不良反應(yīng),消化系統(tǒng)反應(yīng)有：腹部不適、惡心、嘔吐等, 偶可見肝功異常、膽汁淤積型肝炎等表現(xiàn), 停藥后數(shù)日大多可自行消退；過敏反應(yīng)可引起藥疹和藥物熱, 偶可引起過敏和暫時(shí)性耳聾；心臟毒性表現(xiàn)為心臟復(fù)極異常及室性心律失常，患者肝腎功能障礙時(shí), 心臟毒性較常見；血液系統(tǒng)有報(bào)道應(yīng)用紅霉素后白細(xì)胞迅速減少, 改用其他藥物后, 白細(xì)胞

22、又迅速恢復(fù)正常；有報(bào)道克拉霉素和阿奇霉素發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用，包括幻覺、煩躁、焦慮、頭暈、失眠、惡夢(mèng)或意識(shí)模糊，停藥后癥狀逐漸減輕至消失；靜脈給藥時(shí)，可發(fā)生如耳鳴、聽覺障礙等癥狀，停藥或減量后可恢復(fù)，故靜脈滴注時(shí)不宜量大或長(zhǎng)時(shí)間用藥；部分藥物易透過胎盤如克拉霉素、阿奇霉素等，因此孕婦和哺乳婦女均須慎用，必要時(shí)宜暫停哺乳。,大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗腫瘤作用,1.競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合P-糖蛋白2.延緩化療藥物的耐藥性。3.增加細(xì)胞因子的抗癌活性4