1、藥物性肝損傷Drug-Induced Liver Injury,,臨床診治指南,四川大學華西醫(yī)院感染性疾病中心馬元吉2014.10.22,ACG Clinical Guideline: AASLD Clinical Guideline：Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Re

2、v Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality a

3、ssessment method. Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute

4、liver failure. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30.Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial.

5、Hepatology. 2013. 57(4): 1542-9.,主要參考資料,,2,定義：指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產物產生過敏或代謝特異質反應，而導致的肝臟損傷。,藥物性肝損傷（ DILI ）,,3,本質：藥物不良反應之一,涉及藥物：1000余種年發(fā)病率：19/10萬占藥物不良反應比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上急性肝衰竭病因：10%-25%（

6、美國：50%以上）不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見,有關DILI的一些數字,,4,肝毒性是上市藥品撤市的主要原因之一,ACG Clinical Guideline 2014Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167,“黑框警告”,,5,有臨床證據證實某種藥物可能對人體造成嚴重損害，尤其可能致死時不需要有明確的因果關系,DILI涉及藥物-1,,6,ACG Clinical Guideline 20

7、14,DILI涉及藥物-2,,7,ACG Clinical Guideline 2014,DILI涉及藥物-我國情況,,8,我國16家大型醫(yī)院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：,中華消化雜志.2007.(07):439-442.,固有型（intrinsic）：直接毒性反應可預測、劑量依賴發(fā)生于所有患者，臨床表現相似在動物模型上可復制典型代表：對乙酰氨基酚（APAP）,DILI分類——發(fā)病機制角度,,9,

8、特異質型（idiosyncratic）：難以預測，通常無明確的藥物劑量依賴性發(fā)生于對特定藥物易感的患者，臨床表現差異大在動物模型上常無法復制,,Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11.,DILI分類——細胞損傷角度,,臨床分型：大致判斷方法：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN） ULN：正常上限值肝細胞損傷型： R≥5

9、膽汁淤積型： R≤2混合型： 2＜R＜5特殊類型：肝竇阻塞綜合征,10,eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/LALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L臨床類型：？,R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝細胞損傷型R ≠ 600/150 = 4 → 混合型,ACG Clinical G

10、uideline 2014.,急性：病程＜6月,DILI分類——病程角度,,慢性：病程≥6月肝酶、膽紅素水平和/或進展性肝病的相關癥狀和體征（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血異常）未恢復至發(fā)病前水平,演變：15%～20%急性DILI可發(fā)展為慢性DILI膽汁淤積型較細胞損傷型更易慢性化,11,ACG Clinical Guideline 2014,DILI,慢性DILI臨床表現,,慢性肝炎，伴或不伴肝硬化藥物誘導的自身免疫性肝病

11、,包括AIH、PBC和PSC慢性肝內膽汁淤積肝血管病變，如肝紫斑病和肝竇阻塞綜合征肝臟良性或惡性腫瘤,12,ACG Clinical Guideline 2014,DILI診斷,,十分困難！,13,排除法診斷：病因初篩：病史、體征、實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查因果判定：結構性專家診斷意見與RUCAM量表病因確定：邏輯推理，排除其他,缺乏特異診斷標志物潛伏期差異顯著臨床表現與用藥關系隱蔽,ACG Clinical G

12、uideline 2014,RUCAM量表,DILI診斷：因果判定,,結構性專家診斷意見（金標準）,14,Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.,DILI診斷：因果判定,,15,結構性專家診斷意見與RUCAM量表的相關性,r=0.42，P = 0.0001,Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.,16,RUCAM量表,Hepatology. 2010. 51(6): 21

13、17-26.,DILI診斷流程,17,ACG Clinical Guideline 2014,DILI診斷要素,,18,ACG Clinical Guideline 2014,DILI診斷相關建議-1,,,19,建議1：對疑似肝細胞型或混合型DILI患者應采用標準血清學方法，并檢測HCV RNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（強/很低）不建議常規(guī)檢測抗-HEV-IgM，因為目前的商業(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)

14、旅游史等高度可疑的臨床線索時，應考慮檢測（強/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴細胞增多或淋巴結腫大，應除外急性CMV、EBV及HSV感染（強/很低）若有相關臨床表現，應排除Wilson’s病和Budd-Chiari綜合征（強/低）,ACG Clinical Guideline 2014,,20,建議2：對疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應進行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾?。◤?低）腹部影像檢查未發(fā)現明確膽

15、道疾病證據的患者，應作原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的血清學檢測（強/低）內窺鏡逆行胰膽管檢查應限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或胰膽管惡性腫瘤者（強/很低）,DILI診斷相關建議-2,,ACG Clinical Guideline 2014,,21,建議3：關于肝活檢的時機懷疑自身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時（強/低）停用可疑肝損傷藥物后，肝臟生化指標仍持續(xù)升高或有肝功能惡化的征像（強/很低）

16、停用可疑肝損傷藥物后，肝細胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超過峰值的50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超過峰值的50%（強/很低）可疑肝損傷藥物仍需繼續(xù)使用或再暴露（強/很低）持續(xù)生化異常超過180天、需要評估是否存在CLD及慢性DILI時（條件性/很低）,DILI診斷相關建議-3,,ACG Clinical Guideline 2014,DILI預后,,一般預后良好約10%發(fā)展至

17、ALF，其中40%需肝移植，最終42%死亡Hy’s Law（10%規(guī)則）DILI為肝細胞損傷型ALT或AST≥3 ULN且TB>2 ULN病死率達10%以上（10%-50%）,22,ACG Clinical Guideline 2014;Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3.,Hyman Zimmerman1917-1999,DILI治療：針對病因,,停用可疑藥物

18、！停藥標準：ALT或AST＞8 ULNALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周ALT或AST＞3 ULN，且總膽紅素＞2 ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的乏力、消化道癥狀，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細胞>5%,23,ACG Clinical Guideline 2014,DILI治療：針對發(fā)病機制-1,,固有型：促排出：洗胃、導瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代

19、謝特異質型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特異質型：抗免疫：糖皮質激素,24,ACG Clinical Guideline 2014;AASLD Clinical Guideline 2011.,DILI治療：針對發(fā)病機制-2,,25,N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC）,,作用機制：直接抗氧化：含親核的-SH間接抗氧化：在細胞內脫去乙酰基形成L-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸作用部位：細胞內

20、：直接、間接抗氧化細胞外：直接抗氧化,26,輸注的GSH因難以進入細胞內，主要在細胞外起作用！,,27,2540例APAP過量者口服NAC治療預后vs.歷史數據,NAC：預防APAP-DILI,預后分析：16h內用NAC無1例死亡 8h內用NAC,無論APAP最初濃度如何，均有保護作用效果評估：口服治療72h與靜脈治療20h相當,N Engl J Med. 1988. 319(24): 1557-62,,28,R

21、CT：靜脈用NAC治療APAP-ALF,NAC：提高APAP-ALF生存率,BMJ. 1991. 303:1026-29,NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF 21d無肝移植生存率,,29,Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1,Largestp = 0.032,Largestp = 0.017,,30,Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-6

22、4, 864.e1,NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF 1年生存率,,31,Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1,NAC：提高昏迷早期DILI-ALF 21d無肝移植生存率？,,32,RCT：NO,NAC：提高兒童非APAP-ALF生存率？,Hepatology. 2013 April ; 57(4): 1542–1549.Liver Transpl. 2008. 14(1)

23、: 25-30,Retrospective review：YES,適應癥：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD, ACG）兒童DILI-ALF：NO（ACG）用法用量：靜滴20h：首劑150 mg/kg ivggt 15min， 然后50mg/kg ivgtt 4h， 最后100 mg/kg

24、ivgtt 16h（6mg/kg/hr ）口服72h：首劑140 mg/kg，之后70 mg/kg q4h×17次,NAC,,33,ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011;,,DILI治療：其他,,34,對癥支持治療保持水、電解質、酸堿平衡保持腸道微生態(tài)平衡適度營養(yǎng)維護重要器官功能,肝衰竭人工肝支持治療肝移植防治并發(fā)癥,,35,建議4

25、：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無其他合適替代藥物，應禁止避免肝損傷藥物再暴露，尤其是初始肝損時轉移酶顯著升高者（如＞5 ULN，符合Hy’s法則或有黃疸）（強/低） 建議5：對疑似DILI患者，尤其是肝臟生化指標上升迅速或有肝功能異常的證據時，應立即停用可疑肝損傷藥物（強/低） 建議6：對IDILI，無論是否伴ALF，尚無確定的治療藥物。但對伴有早期ALF的成人患者，可考慮應用NAC，其安全性良好，一些證據顯示對伴有早期肝昏迷的患者有

26、效（條件性/低）建議7：不建議NAC用于兒童嚴重DILI患者（強/低）,DILI治療相關建議,,ACG Clinical Guideline 2014,DILI與草藥和膳食補充劑（herbal and dietary supplements, HDS）,,HDS所致DILI：所占比例：國外16%-20%；國內20%-50%（住院患者）涉及藥品：健美保健品（常含有促蛋白合成類固醇成分） 減肥保健品（可能含有

27、西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草藥及自然植物（可能含有吡咯烷生物堿、土三七或何首烏等成分）特別問題：組成復雜，有害成分難確定非處方藥，上市前無嚴格安全評估，濫用明顯,36,加強公眾繼續(xù)教育,中草藥無毒、無害？,NO！,ACG Clinical Guideline 2014,,37,建議8：應鼓勵患者告知醫(yī)生HDS應用史，同時提醒患者膳食補充劑并不像處方藥那樣經過嚴格的安全性和有效性檢驗（強/低） 建議9：

28、對疑似HDS引起的肝損傷，可采用與DILI相同的方法進行診斷，即必須通過詳細的病史采集及合適的實驗室檢查和肝膽影像檢查除外其他原因引起的肝損傷。如果排除了其他病因，且近期有應用HDS史，則有助于做出HDS引起肝損傷的診斷（強/低） 建議10：疑似HDS肝損傷時，應停用所有HDS，并監(jiān)測肝損恢復情況（強/低）,與HDS相關的建議,,ACG Clinical Guideline 2014,DILI與慢性肝?。–LD）,,鑒別困難：CLD

29、急性發(fā)作與CLD伴急性DILICLD與慢性DILIHIV/AIDS經HAART后，免疫重建肝損傷與抗病毒藥物肝損傷,38,加強隨訪與監(jiān)測,鑒別方法：綜合分析 藥物暴露史、潛伏期、臨床特征、生化及組織學特點、停藥后恢復情況,CLD伴DILI，病情可能比單純DILI或單純CLD更重?,慢性HBV感染者抗結核治療：YES肝炎病毒、HIV合并感染者應用HAART治療：YES脂肪性肝病患者應用他汀類藥物：NO,ACG Clinical

30、 Guideline 2014,,39,建議11：CLD患者DILI的診斷，要高度懷疑并排除常見引起急性肝損傷的病因，包括基礎肝病的發(fā)作（強/低） 建議12：CLD患者若需應用具有潛在肝損傷藥物，應對每例患者充分權衡風險和收益（強/低） 建議13：CLD患者接受具有潛在肝損傷藥物時，尚無特別肝臟生化試驗監(jiān)測方案可推薦。應建議患者及時報告任何新發(fā)癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適/腹痛、惡心/嘔吐、瘙癢及尿黃等。此外，應每4-6周監(jiān)測肝臟生化