1、藥物性肝損傷Drug-Induced Liver Injury,,臨床診治指南,四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心馬元吉2014.10.22,ACG Clinical Guideline: AASLD Clinical Guideline：Tujios S, Fontana RJ. Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat Re

2、v Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11. Rockey DC, Seeff LB, Rochon J, et al. Causality assessment in drug-induced liver injury using a structured expert opinion process: comparison to the Roussel-Uclaf causality a

3、ssessment method. Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.Kortsalioudaki C, Taylor RM, Cheeseman P, Bansal S, Mieli-Vergani G, Dhawan A. Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute

4、liver failure. Liver Transpl. 2008. 14(1): 25-30.Squires RH, Dhawan A, Alonso E, et al. Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure: a placebo-controlled clinical trial.

5、Hepatology. 2013. 57(4): 1542-9.,主要參考資料,,2,定義：指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性，或人體對(duì)藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過(guò)敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導(dǎo)致的肝臟損傷。,藥物性肝損傷（ DILI ）,,3,本質(zhì)：藥物不良反應(yīng)之一,涉及藥物：1000余種年發(fā)病率：19/10萬(wàn)占藥物不良反應(yīng)比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上急性肝衰竭病因：10%-25%（

6、美國(guó)：50%以上）不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見(jiàn),有關(guān)DILI的一些數(shù)字,,4,肝毒性是上市藥品撤市的主要原因之一,ACG Clinical Guideline 2014Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167,“黑框警告”,,5,有臨床證據(jù)證實(shí)某種藥物可能對(duì)人體造成嚴(yán)重?fù)p害，尤其可能致死時(shí)不需要有明確的因果關(guān)系,DILI涉及藥物-1,,6,ACG Clinical Guideline 20

7、14,DILI涉及藥物-2,,7,ACG Clinical Guideline 2014,DILI涉及藥物-我國(guó)情況,,8,我國(guó)16家大型醫(yī)院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：,中華消化雜志.2007.(07):439-442.,固有型（intrinsic）：直接毒性反應(yīng)可預(yù)測(cè)、劑量依賴發(fā)生于所有患者，臨床表現(xiàn)相似在動(dòng)物模型上可復(fù)制典型代表：對(duì)乙酰氨基酚（APAP）,DILI分類——發(fā)病機(jī)制角度,,9,

8、特異質(zhì)型（idiosyncratic）：難以預(yù)測(cè)，通常無(wú)明確的藥物劑量依賴性發(fā)生于對(duì)特定藥物易感的患者，臨床表現(xiàn)差異大在動(dòng)物模型上常無(wú)法復(fù)制,,Gastroenterol Hepatol. 2011. 8(4): 202-11.,DILI分類——細(xì)胞損傷角度,,臨床分型：大致判斷方法：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN） ULN：正常上限值肝細(xì)胞損傷型： R≥5

9、膽汁淤積型： R≤2混合型： 2＜R＜5特殊類型：肝竇阻塞綜合征,10,eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT = 600 IU/L ALT ULN = 40 IU/LALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L臨床類型：？,R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝細(xì)胞損傷型R ≠ 600/150 = 4 → 混合型,ACG Clinical G

10、uideline 2014.,急性：病程＜6月,DILI分類——病程角度,,慢性：病程≥6月肝酶、膽紅素水平和/或進(jìn)展性肝病的相關(guān)癥狀和體征（腹水、肝性腦病、門脈高壓、凝血異常）未恢復(fù)至發(fā)病前水平,演變：15%～20%急性DILI可發(fā)展為慢性DILI膽汁淤積型較細(xì)胞損傷型更易慢性化,11,ACG Clinical Guideline 2014,DILI,慢性DILI臨床表現(xiàn),,慢性肝炎，伴或不伴肝硬化藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝病

11、,包括AIH、PBC和PSC慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變，如肝紫斑病和肝竇阻塞綜合征肝臟良性或惡性腫瘤,12,ACG Clinical Guideline 2014,DILI診斷,,十分困難！,13,排除法診斷：病因初篩：病史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查因果判定：結(jié)構(gòu)性專家診斷意見(jiàn)與RUCAM量表病因確定：邏輯推理，排除其他,缺乏特異診斷標(biāo)志物潛伏期差異顯著臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽,ACG Clinical G

12、uideline 2014,RUCAM量表,DILI診斷：因果判定,,結(jié)構(gòu)性專家診斷意見(jiàn)（金標(biāo)準(zhǔn)）,14,Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.,DILI診斷：因果判定,,15,結(jié)構(gòu)性專家診斷意見(jiàn)與RUCAM量表的相關(guān)性,r=0.42，P = 0.0001,Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.,16,RUCAM量表,Hepatology. 2010. 51(6): 21

13、17-26.,DILI診斷流程,17,ACG Clinical Guideline 2014,DILI診斷要素,,18,ACG Clinical Guideline 2014,DILI診斷相關(guān)建議-1,,,19,建議1：對(duì)疑似肝細(xì)胞型或混合型DILI患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)方法，并檢測(cè)HCV RNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（強(qiáng)/很低）不建議常規(guī)檢測(cè)抗-HEV-IgM，因?yàn)槟壳暗纳虡I(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)

14、旅游史等高度可疑的臨床線索時(shí)，應(yīng)考慮檢測(cè)（強(qiáng)/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴細(xì)胞增多或淋巴結(jié)腫大，應(yīng)除外急性CMV、EBV及HSV感染（強(qiáng)/很低）若有相關(guān)臨床表現(xiàn)，應(yīng)排除Wilson’s病和Budd-Chiari綜合征（強(qiáng)/低）,ACG Clinical Guideline 2014,,20,建議2：對(duì)疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應(yīng)進(jìn)行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾?。◤?qiáng)/低）腹部影像檢查未發(fā)現(xiàn)明確膽

15、道疾病證據(jù)的患者，應(yīng)作原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的血清學(xué)檢測(cè)（強(qiáng)/低）內(nèi)窺鏡逆行胰膽管檢查應(yīng)限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或胰膽管惡性腫瘤者（強(qiáng)/很低）,DILI診斷相關(guān)建議-2,,ACG Clinical Guideline 2014,,21,建議3：關(guān)于肝活檢的時(shí)機(jī)懷疑自身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時(shí)（強(qiáng)/低）停用可疑肝損傷藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)升高或有肝功能惡化的征像（強(qiáng)/很低）

16、停用可疑肝損傷藥物后，肝細(xì)胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超過(guò)峰值的50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超過(guò)峰值的50%（強(qiáng)/很低）可疑肝損傷藥物仍需繼續(xù)使用或再暴露（強(qiáng)/很低）持續(xù)生化異常超過(guò)180天、需要評(píng)估是否存在CLD及慢性DILI時(shí)（條件性/很低）,DILI診斷相關(guān)建議-3,,ACG Clinical Guideline 2014,DILI預(yù)后,,一般預(yù)后良好約10%發(fā)展至

17、ALF，其中40%需肝移植，最終42%死亡Hy’s Law（10%規(guī)則）DILI為肝細(xì)胞損傷型ALT或AST≥3 ULN且TB>2 ULN病死率達(dá)10%以上（10%-50%）,22,ACG Clinical Guideline 2014;Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3.,Hyman Zimmerman1917-1999,DILI治療：針對(duì)病因,,停用可疑藥物

18、！停藥標(biāo)準(zhǔn)：ALT或AST＞8 ULNALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周ALT或AST＞3 ULN，且總膽紅素＞2 ULN或INR＞1.5ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的乏力、消化道癥狀，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞>5%,23,ACG Clinical Guideline 2014,DILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-1,,固有型：促排出：洗胃、導(dǎo)瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代

19、謝特異質(zhì)型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特異質(zhì)型：抗免疫：糖皮質(zhì)激素,24,ACG Clinical Guideline 2014;AASLD Clinical Guideline 2011.,DILI治療：針對(duì)發(fā)病機(jī)制-2,,25,N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC）,,作用機(jī)制：直接抗氧化：含親核的-SH間接抗氧化：在細(xì)胞內(nèi)脫去乙?；纬蒐-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸作用部位：細(xì)胞內(nèi)

20、：直接、間接抗氧化細(xì)胞外：直接抗氧化,26,輸注的GSH因難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要在細(xì)胞外起作用！,,27,2540例APAP過(guò)量者口服NAC治療預(yù)后vs.歷史數(shù)據(jù),NAC：預(yù)防APAP-DILI,預(yù)后分析：16h內(nèi)用NAC無(wú)1例死亡 8h內(nèi)用NAC,無(wú)論APAP最初濃度如何，均有保護(hù)作用效果評(píng)估：口服治療72h與靜脈治療20h相當(dāng),N Engl J Med. 1988. 319(24): 1557-62,,28,R

21、CT：靜脈用NAC治療APAP-ALF,NAC：提高APAP-ALF生存率,BMJ. 1991. 303:1026-29,NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF 21d無(wú)肝移植生存率,,29,Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1,Largestp = 0.032,Largestp = 0.017,,30,Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-6

22、4, 864.e1,NAC：提高昏迷早期非APAP-ALF 1年生存率,,31,Gastroenterology. 2009. 137(3): 856-64, 864.e1,NAC：提高昏迷早期DILI-ALF 21d無(wú)肝移植生存率？,,32,RCT：NO,NAC：提高兒童非APAP-ALF生存率？,Hepatology. 2013 April ; 57(4): 1542–1549.Liver Transpl. 2008. 14(1)

23、: 25-30,Retrospective review：YES,適應(yīng)癥：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD, ACG）兒童DILI-ALF：NO（ACG）用法用量：靜滴20h：首劑150 mg/kg ivggt 15min， 然后50mg/kg ivgtt 4h， 最后100 mg/kg

24、ivgtt 16h（6mg/kg/hr ）口服72h：首劑140 mg/kg，之后70 mg/kg q4h×17次,NAC,,33,ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011;,,DILI治療：其他,,34,對(duì)癥支持治療保持水、電解質(zhì)、酸堿平衡保持腸道微生態(tài)平衡適度營(yíng)養(yǎng)維護(hù)重要器官功能,肝衰竭人工肝支持治療肝移植防治并發(fā)癥,,35,建議4

25、：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無(wú)其他合適替代藥物，應(yīng)禁止避免肝損傷藥物再暴露，尤其是初始肝損時(shí)轉(zhuǎn)移酶顯著升高者（如＞5 ULN，符合Hy’s法則或有黃疸）（強(qiáng)/低） 建議5：對(duì)疑似DILI患者，尤其是肝臟生化指標(biāo)上升迅速或有肝功能異常的證據(jù)時(shí)，應(yīng)立即停用可疑肝損傷藥物（強(qiáng)/低） 建議6：對(duì)IDILI，無(wú)論是否伴ALF，尚無(wú)確定的治療藥物。但對(duì)伴有早期ALF的成人患者，可考慮應(yīng)用NAC，其安全性良好，一些證據(jù)顯示對(duì)伴有早期肝昏迷的患者有

26、效（條件性/低）建議7：不建議NAC用于兒童嚴(yán)重DILI患者（強(qiáng)/低）,DILI治療相關(guān)建議,,ACG Clinical Guideline 2014,DILI與草藥和膳食補(bǔ)充劑（herbal and dietary supplements, HDS）,,HDS所致DILI：所占比例：國(guó)外16%-20%；國(guó)內(nèi)20%-50%（住院患者）涉及藥品：健美保健品（常含有促蛋白合成類固醇成分） 減肥保健品（可能含有

27、西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草藥及自然植物（可能含有吡咯烷生物堿、土三七或何首烏等成分）特別問(wèn)題：組成復(fù)雜，有害成分難確定非處方藥，上市前無(wú)嚴(yán)格安全評(píng)估，濫用明顯,36,加強(qiáng)公眾繼續(xù)教育,中草藥無(wú)毒、無(wú)害？,NO！,ACG Clinical Guideline 2014,,37,建議8：應(yīng)鼓勵(lì)患者告知醫(yī)生HDS應(yīng)用史，同時(shí)提醒患者膳食補(bǔ)充劑并不像處方藥那樣經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的安全性和有效性檢驗(yàn)（強(qiáng)/低） 建議9：

28、對(duì)疑似HDS引起的肝損傷，可采用與DILI相同的方法進(jìn)行診斷，即必須通過(guò)詳細(xì)的病史采集及合適的實(shí)驗(yàn)室檢查和肝膽影像檢查除外其他原因引起的肝損傷。如果排除了其他病因，且近期有應(yīng)用HDS史，則有助于做出HDS引起肝損傷的診斷（強(qiáng)/低） 建議10：疑似HDS肝損傷時(shí)，應(yīng)停用所有HDS，并監(jiān)測(cè)肝損恢復(fù)情況（強(qiáng)/低）,與HDS相關(guān)的建議,,ACG Clinical Guideline 2014,DILI與慢性肝?。–LD）,,鑒別困難：CLD

29、急性發(fā)作與CLD伴急性DILICLD與慢性DILIHIV/AIDS經(jīng)HAART后，免疫重建肝損傷與抗病毒藥物肝損傷,38,加強(qiáng)隨訪與監(jiān)測(cè),鑒別方法：綜合分析 藥物暴露史、潛伏期、臨床特征、生化及組織學(xué)特點(diǎn)、停藥后恢復(fù)情況,CLD伴DILI，病情可能比單純DILI或單純CLD更重?,慢性HBV感染者抗結(jié)核治療：YES肝炎病毒、HIV合并感染者應(yīng)用HAART治療：YES脂肪性肝病患者應(yīng)用他汀類藥物：NO,ACG Clinical

30、 Guideline 2014,,39,建議11：CLD患者DILI的診斷，要高度懷疑并排除常見(jiàn)引起急性肝損傷的病因，包括基礎(chǔ)肝病的發(fā)作（強(qiáng)/低） 建議12：CLD患者若需應(yīng)用具有潛在肝損傷藥物，應(yīng)對(duì)每例患者充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益（強(qiáng)/低） 建議13：CLD患者接受具有潛在肝損傷藥物時(shí)，尚無(wú)特別肝臟生化試驗(yàn)監(jiān)測(cè)方案可推薦。應(yīng)建議患者及時(shí)報(bào)告任何新發(fā)癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適/腹痛、惡心/嘔吐、瘙癢及尿黃等。此外，應(yīng)每4-6周監(jiān)測(cè)肝臟生化