1、再認識阿奇霉素在兒童上呼吸道感染治療中的應用,首都兒科研究所黃榮妍,主要內容,不斷變化的抗生素治療環(huán)境--肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類藥物的耐藥問題大環(huán)內酯類藥物對兒童上呼吸道感染（URI）持續(xù)有效的價值阿奇霉素在呼吸道感染指南中的位置,肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類的耐藥問題亞特蘭大肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類耐藥的情況 (4148 個例),Gay et al: JID 2000; 182; 1417-1424,,2001-2007肺

2、炎鏈球菌對常用抗生素敏感性變化（%）,,實驗室：根據NCCLS折點判定標準，SP對大環(huán)內酯類高度耐藥臨床： 治療常有效（有報道用阿奇霉素治療75% 以上有效）困惑： 體外藥敏與臨床治療結局的不一致性,,如何評價SP對大環(huán)內酯類抗生素的耐藥現(xiàn)象是一個需要思考的問題。,2000～2002年三地區(qū)SP對青霉素耐藥率,2000～2002年三地區(qū)SP對紅霉素耐藥率,體外藥敏結果和臨床治療結局不一致 -

3、-大環(huán)內酯類（阿奇霉素) 藥物動力學特征／感染組織高濃度,細胞內大環(huán)內酯類藥物濃度高，阿奇霉素峰值濃度80mg/L 阿奇霉素的組織穿透力受血清濃度驅動，更受白細胞趨化驅動阿奇霉素在有炎癥和白細胞存在時阿奇霉素濃度即會戲劇性升高白細胞趨化達感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細胞內清除細菌,,阿奇霉素在吞噬細胞中濃集,吞噬細胞攜帶阿奇霉素并向感染,在感染部位釋放出阿奇霉素,濃度 (?g/mL),,197.0,19.7 &#

4、177; 2.7,0.1,泰利霉素,0.16,1.6 ± 0.2,10.0,青霉素G,12.0,54 ± 10.5,4.5,莫西沙星,4.8,28.8 ± 4.8,6.0,左氟沙星,6.2,24.8 ± 4.8,4.0,環(huán)丙沙星,517.0,51.7 ± 4.3,0.1,阿奇霉素,I/E 比值 *,細胞內,細胞外,藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*孵育1 h,多形核細胞對阿奇霉

5、素（希舒美）的攝取,1Mandell GL, Coleman E. AAC. 2001;45:1794-8,,,阿奇霉素濃度 (?g/mL),化膿性鏈球菌(皮下),,肺炎鏈球菌(肺),攻擊的細菌 (感染部位),,,,,,,,32.0,24.0,16.0,8.0,2.0,1.0,0.0,,,非感染感染,Retsema JA, Bergeron, JM, Girard D, et al. JAC.1993;31(suppl E):5-

6、16.,金黃色葡萄球菌(大腿),中性粒細胞將阿奇霉素（希舒美）輸送到感染部位,,希舒美高濃度、長時間持續(xù)存在于呼吸道組織及肺泡巨嗜細胞中1,阿奇霉素（希舒美）具有卓越的組織穿透性,Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(Suppl A):73-82.,,,阿奇霉素（希舒美）在靶組織中具有高而持久的有效藥物濃度，確保病原菌的清除,扁桃體前列腺子宮頸血 清,,,,,,,,

7、,,,2,5,10,20,50,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.01,0.05,0.1,0.2,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10(天),,1.0,,,,,,,濃度(mg/kg或mg/l),化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體,流感嗜血桿菌,嗜肺軍團菌,MIC90,希舒美500mg, 每日一次，連服3天,The American Journal of Medicine Vol

8、ume 91(suppl 3A),,60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,0.03,0.06,0.12,0.25,0.5,1,2,4,8,16,32,64,>64,MIC (ug/mL),百分比,,,,,敏感,耐藥,£,,治療成功(外泵機制),,治療失敗?(針對修飾機制),是否應該以治療結果來判定耐

9、藥性???,體外藥敏結果和臨床治療結局不一致 --怎樣定義大環(huán)內酯類的耐藥性?,大環(huán)內酯類的耐藥判定點是否該移到這里 ?,,,,,？,阿奇霉素,體外藥敏結果和臨床治療結局不一致 —臨床療效的重要性,現(xiàn)在的觀點：chest 1999，體外藥敏的局限性及臨床療效的重要性青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP)引起的

10、社區(qū)獲得性肺炎患者用大環(huán)內酯類抗生素治療取成功，表明對這些患者的治療建議不應當僅僅根據體外實驗室結果，而應當根據臨床實踐的結果。NCCLS每年修訂折奌判定標準主要就是根據臨床實踐 ----療效的總結和反饋Chest 1999;116:535-538,,,,Zuckerman JM et al. Infect Dis Clin North Am. 2000;14:449-462.,阿奇霉素可有效覆蓋,典型菌,非典型菌,阿奇霉素不

11、僅能覆蓋非典型菌對于某些革蘭氏陰性菌具有較高的抗菌活性,,阿奇霉素對革蘭陽性、陰性菌具有廣譜的抗菌活性,體外研究證實阿奇霉素對呼吸道常見病原體有抗菌活性對引起皮膚軟組織感染、性傳播疾病的常見病原體如沙眼衣原體、淋球菌及解脲脲原體阿奇霉素也具有抗菌活性,Roteema J, Girard A, Schody W, et al. spectrum and mode of action of azithromych (CP 629

12、93), a new 15-membered-ring macrolids with improved potency against gram-negztive organisms. Amtimicrob. Agents chemother 1987;31:1939-47. Bytander M. Hallander HO. In vitro comparison of the activity of doxycyline. tet

13、racycline, erythromycin and a new macrolide, CP-62, 993 against Mycoplasma pneumonize, Mycoplasma hominis and ureaplasma ureaslyticum. Scand J infect Dis 1988;53(Suppl):12-7.,,流感嗜血桿菌(含產酶株）、肺炎鏈球菌（PSSP）、卡他莫拉菌、化膿性鏈球菌、和金黃色葡萄

14、球菌（MSSA）嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、沙眼衣原體,1990至20003/21文獻資料　急性中耳炎 　　19個對照研究3421例　急性鼻竇炎 　　　11個對照研究1742例　急性扁桃體咽炎 　16個對照研究2447例,阿奇霉素在上呼吸道感染的療效和安全性----與其它抗生素隨機對照研究的Meta分析

15、 Ioannidis J.P.A，et al J Antimicro Chemotherapy BSAC雜志，2001，48（4）：677-689,臨床失敗率各抗生素類似，相互間差異2.0急性中耳炎 　odds率 1.12，95% CI 0.81-1.54急性鼻竇炎 　odds率 0.91，95% CI 0.60-1.39急性扁桃體咽炎 odds率 1.07，95% CI 0

16、.59-1.94 中耳分離出細菌399株，細菌學清除率相互間無差異 odds率 1.74，95% CI 0.71-4.31阿奇霉素因副反應中斷治療 37/4870（0.8%）,兒童呼吸道感染的治療策略,經驗選擇抗生素的依據?,兒童呼吸道感染的抗生素治療往往是經驗性的或習慣性的，正確診斷，盡可能確立病原學是合理選用抗生素的基礎 除個人經驗外，更重要的是文獻資料的經驗總結

17、，選擇依據是可能病原、嚴重度、病程、患兒年齡、原先抗生素使用情況、患兒肝腎功能、當?shù)丶毦退幥闆r等等,抗生素－機體－致病菌三者關系,中華兒科雜志2007年2、3月:兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南,,阿奇霉素治療扁桃體咽炎（tonsillopharyngitis）,單純根據癥狀、體征，不足以區(qū)分不同病原，強調在使用抗生素前作咽拭培養(yǎng) （ 取材于扁桃體、隱窩、咽后壁處）病原學病毒仍是主要病原，尤3歲以下 ，病毒性咽炎咽外

18、癥狀明顯細菌：GAS，GCS，GGS，MC，白喉桿菌肺炎支原體、衣原體，常合并氣管支氣管炎,,(中華兒科雜志 1999年37卷12期748~750頁),阿奇霉素治療A組鏈球菌咽炎扁桃體炎 Pediatr Infect Dis J 2002,前瞻性、隨機、對照的多中心研究入選標準：501例年齡2-12歲急性咽炎扁桃體炎，病原GAS隨機分組：希舒美10mg/kg組(n=169)：每天1次，連續(xù)3天希舒美20mg/kg組(n

19、=165)：每天1次，連續(xù)3天青霉素V組(n=167)：45mg/kg/天，分3次服用，連續(xù)10天療效評估 在治療開始后第14天和第30天進行臨床療效和細菌學療效評估依從性評估 每日記錄的卡片和所剩余的藥物重量,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,,阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎 ——結果：治愈率,第14天希舒美20mg/kg組的療效高于希舒美10mg/kg(P=0.

20、0035),臨床治愈率（%）,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,*,n=135,n=139,n=146,,阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁桃體炎——結果：依從性,希舒美10mg/kg和20mg/kg組的依從性顯著高于青霉素V組( P<0.001),患者比例（%）,Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,*,*,n=169,n=165,n=167,,希

21、舒美10mg/kg和20mg/kg組的不良反應發(fā)生率相似，分別為18.3%和23%，且多為輕中度的胃腸道反應，不過高于青霉素組的不良反應發(fā)生率（3%）（P<0.0001）結論3天短療程希舒美治療兒童急性咽炎、扁桃體炎的療效與10天療程的青霉素V組療效相當希舒美組的依從性顯著高于青霉素V組( P<0.001),Pediatr Infect Dis J 2002;21:297-303,阿奇霉素治療兒童急性A群鏈球菌咽炎扁

22、桃體炎——結果：安全性,,阿奇霉素治療中耳炎（otitis media）,急性中耳炎患病的年齡高峰期6～15個月齡，兒童急性中耳炎占5歲內小兒門診患者的30％～40％兒童急性中耳炎的細菌病原體主要為：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌屬、克雷伯菌屬和綠膿桿菌；肺炎支原體, 沙眼衣原體從中耳分離到的細菌中，產β內酰胺酶的菌株在不斷增加，包括35%的流感桿菌，近乎80%的卡他莫拉菌和大多數(shù)的金黃

23、色葡萄球菌和厭氧菌耐青霉素的肺炎鏈球菌也逐年增多達20%～25% (其中5%～7%高度耐藥),,Pfizer提供，2005,阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細菌性中耳炎——研究對象和方法,隨機、雙盲研究患者入選標準：年齡為6個月-12歲，有典型的急性中耳炎癥狀和體征的患者 入選373名患者，隨機分組： 希舒美組（n=188）： 10mg/kg，每日1次，共3天 阿莫西林/克拉維酸（n=185）組：45mg/kg/天，分兩次

24、服用，共10天在治療開始后第10天和24-28天進行臨床療效評價臨床治愈 所有急性中耳炎的癥狀或體征完全緩解 改善 癥狀或體征部分緩解,J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472,,阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細菌性中耳炎——結果及結論：有效率,第10天時希舒美組的有效率為83%，與阿莫西林/克拉維酸組相似( P=0.186),P=0.186,有效率*（%）,*包括臨床治愈率和改善

25、率,J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472,n=185,n=181,,阿奇霉素（希舒美）治療兒童急性細菌性中耳炎——結果及結論：安全性,研究過程中希舒美組患者不良反應發(fā)生率顯著低于阿莫西林/克拉維酸組( P=0.014),P=0.014,不良反應發(fā)生率（%）,J Antimicrob Chemother 2003;52:469-472,n=188,n=185,,阿奇霉素在下呼吸道感染的療效和安全性

26、 ---與其它抗生素隨機對照研究的Meta分析J Antimicro Chemotherapy 2001，48（5）：691-703,1990-1999年，18個對照研究，1664例美國、歐洲、澳洲、阿根廷、日本阿奇霉素vs. 阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、 頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素等Meta分析顯示在減少治療失敗率方面,,,阿奇霉素在指南中的位置,對于所有下呼吸道感染患者：作為替代阿莫西林和四環(huán)素的推薦

27、用藥 對輕中度COPD和CAP住院患者：與β內酰胺類藥物聯(lián)合的推薦藥物,Sanford 抗微生物治療指南 (2006)3,美國ASCAP專家組共識報告(2005) 2,CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物,美國胸科協(xié)會/美國感染病學會(ATS/IDSA 2007)1,CAP門診患者：一線治療（強烈推薦，證據級別I級） 對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合β內酰胺類藥

28、物（強烈推薦，證據級別分別為I、II級）,,,,,,,,,,,1 Clin Infect Dis. 2007;44:S27-S72 ；2 ASCAP.2005:1-86 ；3 The Sanford guide to antimicrobial therapy.2006:29-30 ；4 Eur Respir J 2005; 26: 1138–1180; 5 WHO/PSM/PAR/2006 ; 6 MMWR. 2006; 55

29、(RR-11):15,歐洲呼吸學會(ERS 2005) 4,《2006年性傳播疾病治療指南》的推薦用藥,,美國疾病預防和控制中心(CDC 2006) 5,CAP門診患者：一線治療藥物對于非ICU和ICU的CAP住院患者：聯(lián)合頭孢曲松作為一線治療藥物,《2006年生殖健康基本藥物目錄》中泌尿生殖系統(tǒng)感染/性傳播疾病的推薦用藥中基本用藥,世界衛(wèi)生組織（WHO）、聯(lián)合國人口基金會等聯(lián)合頒布《2006年生殖健康基本藥物目錄》 6,,,,,,,

30、,阿奇霉素在兒童上呼吸道感染指南中的地位,1 Pediatrics. 2004;113(5):1451-1465 2 Am Fam Physician 2007;76:1650-8, 1659-603 Pediatrics. 2001;108(3):798-8084 W.J. Fokkens, V.J. Lund, J. Mullol et al. Rhinology 2007;45(suppl 20): 1-139.5 Ped

31、iatrics 2006;117;1871-1878,,王愛霞主編。抗菌藥物臨床合理應用。人民衛(wèi)生出版社。2008；P116-117,我國《抗菌藥物臨床合理使用》 ——小兒急性上呼吸道感染的推薦用藥,小結--阿奇霉素在兒童 CARTIs 中的應用,SP,HI,MC,SA等和非典型微生物均是兒童CARTIs最常見病原,混合感染已引起注意。 CAP病原學無法確診率可高達50％，從臨床癥狀確定病原有其局限性。不失時機的經驗治療

32、（尤門診）至關重要，抗生素療法必須覆蓋所有最常見病原菌。阿奇霉素被考慮為對兒童CARTIs最常見病原微生物均有效。阿奇霉素獨特的組織藥物動力學特征是其體內有效抗菌活性的保證。阿奇霉素每日一次，三天療程, 簡便有效；耐受性佳；依從性強。對小兒輕-中度 CARTIs (CAP) 可以單一使用阿奇霉素治療。SP高耐地區(qū)和國家，小兒CARTIs (CAP)不宜單一選用大環(huán)內酯類治療，可以選擇新大環(huán)內酯類＋β內酰胺類。,,Esp

33、osito et al. Clin Infect Dis，2002，35:1345-1352,,Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.,,,,大環(huán)內酯環(huán)9a 位置上插入了一個甲基化的氮原子。這樣的化學修飾，顯著地改變了 物理化學、微生物學及藥物動力學特性,阿奇霉素（希舒美）治療的突破---源于化學結構的改變,,氮環(huán)內酯類含有的二鹽基結構 提高了它在胃酸中的穩(wěn)定性，

34、因而生物利用度增加1胃腸道副反應減輕 。在胃內PH范圍內，比紅霉素的穩(wěn)定性高300倍傳統(tǒng)大環(huán)內酯類主要經肝臟代謝，其代謝受肝臟細胞色素P450酶活性的影響。不同的是，阿奇霉素給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響 阿奇霉素對某些革蘭氏陰性菌的抗菌作用增強，其抗菌譜包括嗜血桿菌屬和卡他莫拉菌 傳統(tǒng)大環(huán)內酯類如紅霉素是時間依賴性抗菌藥物，故需每天多次給藥，而阿奇霉素是持續(xù)濃度依賴性抗菌藥物，且半衰期長達68

35、小時，故只需每天一次給藥，治療療程有效縮短,1 Schentag JJ, Ballow CH. Tissue-directed pharmacokinetics Am J Med. 1991;91(3A):5S-11S2 汪復, 張嬰元. 實用抗感染治療學. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004:272-2733 顧曉華，沈策。大環(huán)內酯類藥物對銅綠假單胞菌影響的研究進展。中國結核和呼吸雜志。2006；29（3）：200-202,阿奇霉

36、素（希舒美）與傳統(tǒng)大環(huán)內酯類的差異,,希舒美和仿制品比較的優(yōu)勢,,非二水合物儲存建議,非二水合物阿奇霉素在30oC下存放過長表現(xiàn)出不穩(wěn)定，實驗結果證實非二水合物是吸濕性的結論。如果要求存放6個月以上，非二水合物阿奇霉素應存放于5oC,希舒美在治療兒童CARTIs中的優(yōu)勢,希舒美中文說明書：與茶堿無相互作用希舒美美國說明書：與茶堿單劑靜脈注射合用，不影響茶堿血漿濃度仿制品說明書：與茶堿合用時能提高后者在血漿中的濃度，應當注意檢測血