1、HPV檢測臨床關注的問題,王麗鴿2015.3.13,No. MD-HPV-20150304-01,內容提綱,HPV與宮頸癌背景介紹,案例分享,HPV檢測臨床關注的問題,1,2,3,已被證實導致子宮頸癌的病因 ——人乳頭瘤病毒 (HPV),人乳頭狀瘤病毒被證實是導致子宮頸癌的病因（哈拉爾德-豪森）HPV的型別有100多種WHO確認的與

2、子宮頸癌相關的高危型HPV有14種：HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68,2008年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主貢獻：發(fā)現HPV和子宮頸癌的關系,宮頸癌是威脅中國婦女健康和生命的主要殺手,,新發(fā)病例,宮頸癌死亡病例,130，000/年,20，000-30，000/年,,中國宮頸癌的發(fā)病率,宮頸癌發(fā)病有明顯的,年輕化趨勢,,,宮頸癌（CC）是感染性疾病

3、 是可以預防 是可以治療、治愈和消滅的致癌病毒是人乳頭瘤病毒（HPV） 是人類癌瘤發(fā)病中 唯一可以完全確認的致癌病毒 高位HPV的持續(xù)感染才可能誘發(fā)宮頸癌預防HPV infection 就可以 預防 CC沒有HPV infection 就可以不罹患 CC,HPV在宮頸癌防治中的重要地位,HPV感染的過程,SIL =

4、Squamous intraepithelial lesion - CIN : Cervical intraepithelial neoplasia,內容提綱,HPV與宮頸癌背景介紹,案例分享,HPV檢測臨床關注的問題,1,2,3,患者基本信息：年齡：XX，36歲，已婚已育。既往HPV篩查史：無問詢與查體：平素月經規(guī)律，末次月經2014.10.18；婦科檢查宮頸Ⅰ度糜爛，肥大，子宮中位，常大，質中，活動可，無壓痛，附件雙側未

5、見明顯異常。就診原因：2014年7月當地體檢發(fā)現宮頸糜爛，宮頸刮片結果提示CIN2-3累及腺體。,篩查項目-cobas HPV檢測：HPV檢測結果：HPV18(-)，HPV16(+)，其它HPV12種(-),篩查項目-陰道鏡活檢結果：陰道鏡活檢結果：（宮頸）CIN2-3累及腺體,綜合分析與診斷：CIN3累及腺體治療：建議行宮頸錐切術患者于2014.09.26行宮頸錐切術，錐切組織送活檢錐切組織活檢結果：“子宮頸”原位癌

6、，累及腺體,,錐切術后一月行子宮全切術：“子宮頸”原位癌，累及腺體應患者要求，于2014.10.24行子宮全切術，全切組織送活檢全切組織活檢結果：“子宮頸”原位癌，累及腺體,術后管理：治療：抗炎對癥治療管理：密切隨訪，6月后進行HPV+TCT聯合篩查,,內容提綱,HPV與宮頸癌背景介紹,案例分享,HPV檢測臨床關注的問題,1,2,3,檢測單純HPV感染，還是發(fā)現高風險人群？,應該如何分型？,什么是臨床驗證？,HPV檢測臨床

7、關注的問題,,,一過性 HPV感染,(+),(-),,,,HSIL & CC,LSIL,,HPV檢測方法需要有判定標準（cut-off),HPV檢測的目的：發(fā)現真正有高風險的人群，而非檢測單純的HPV感染者,,(From Lang JH, Wang S),HPV檢測方法---必須平衡臨床敏感度和特異度,不需要檢測出每一個高危型HPV（hrHPV)陽性的婦女HPV檢測目的是：發(fā)現當前有CIN2+病變或未來有可能發(fā)

8、展為CIN2+風險的人群,什么是臨床驗證？應具備什么條件？,HPV檢測臨床關注的問題,2007年，ASCCP指南要求：實驗室應該只使用經過臨床驗證的HPV檢測方法，亦即該檢測方法需具有可接受的重復性、臨床敏感性、特異性、陽性和陰性預測值的。,HPV檢測方法所應具備的條件：臨床驗證,HPV檢測方法所應具備的條件,,2012年，ASCCP/ACS/ASCP強調：對于HPV檢測方法的評估，應以CIN2和CIN3作為研究判定終點HPV檢測C

9、IN2+和CIN3+的敏感度應該大于等于90%沒有獲得FDA認證的實驗室自行開發(fā)的HPV檢測，很少能夠以CIN2+和CIN3+作為判定終點進行必要的臨床驗證。因此，我們建議不要將這些未經臨床驗證的HPV檢測用于宮頸癌篩查。,美國FDA要求：HPV檢測的臨床驗證需大規(guī)模研究,評審一種HPV檢測在ASC-US管理中的應用，臨床試驗需包含70例經病理確認的CIN2+，入組總人數需達到1700人被檢測的樣本必須是“預期使用樣本”，而不是陰

10、道鏡檢查中獲得的樣本評審一種HPV檢測用于聯合篩查，臨床試驗對象需包含7000例細胞學正常的婦女，所有HPV陽性者皆需陰道鏡檢，且隨訪3年,HPV檢測的臨床應用用于篩查的HPV 檢測應具備的重要特質,檢測高危HPV亞型FDA批準經過大規(guī)模臨床驗證的HPV檢測： ≥92 ±3%靈敏度 ≥CIN3 篩查環(huán)境下特異性 ≥85% 最佳平衡臨床敏感度和特異度，優(yōu)化檢測出≥CIN2 病變的同時，最大限度地減少對一過性感染的檢

11、出率通過大型前瞻性臨床試驗進行有效性驗證和其他經過驗證的檢測相比具有非劣效性,HPV檢測臨床關注的問題,如何分型？分多少型別？,HPV16/18基因分型的意義,全球不同區(qū)域引起宮頸癌的排名前五位的HPV 亞型HPV16、18型感染率最高,Source: Clifford et al., 2003; British Journal of Cancer 88, 63 - 73,對來自世界各地的宮頸癌組織標本的研究發(fā)現，HPV16、18

12、型感染率占到70%,,,中國宮頸癌及宮頸高度病變HPV亞型分布,中國宮頸癌HPV亞型分布：2004-2006期間，中國各個區(qū)域共計1244例宮頸癌病例,~85%的宮頸癌確診病例是因為感染HPV16和18,,~不同區(qū)域宮頸癌都是以感染HPV16和18為主,HPV亞型感染在不同區(qū)域的宮頸癌中無地域性差異,Chen w et al. HPV type-distribution in cervical cancer in China: the

13、 importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1705-13.,HPV16/18基因分型的意義,ACS/ASCCP/ASCP觀點,HPV持續(xù)感染的女性有很大的危險發(fā)展為癌前病變1～2年的HPV持續(xù)感染，特別是HPV16，在隨后的幾年極有可能被診斷為CIN3甚至更嚴重HPV16持續(xù)感染1～2年有20%～30%的風險在5年之后診斷出CIN3+,

14、Women whose infections persist are at significant risk of developing precancerous lesions. One-year and 2-year HPV persistence, especially by HPV16, strongly predict CIN3 or more severe diagnoses (CIN3t) in the subsequen

15、t years (eg, a 20%-30% risk of CIN3t over 5 years for one-year or 2-year persistent HPV16).,不同型別hrHPV陽性時≥CIN2 病變的10年累積發(fā)病率,Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072–1079.,* No histological evidence of cervical dise

16、ase at baseline;95% confidence intervals are shown in parentheses.,Follow-up time (months),Other high-risk HPV+,,,HPV18+,High-risk HPV–,,HPV16+,,Cumulative incidence rate of ≥CIN3 (%),17.2% (11.5–22.9),13.6% (3.6–23.7)

17、,3.0% (1.9–4.2),0.8% (0.6–1.1),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染HPV16/18的女性，不論是近期，還是遠期進展為高度宮頸病變的風險都遠遠高于其它HPV型別陽性,,,,2013年ASCCP篩查流程更新對≥30歲女性，細胞學（-）HPV（+）的婦女進行HPV16/18基因分型檢測,,,只需針對HPV16/18基因分型,細胞學結果正常的人群中

18、不同高危型別HPV感染發(fā)生≥CIN2病變的風險,Wright TC Jr, et al. Am J Clin Pathol 2011; 136:578–586.,細胞學陰性但HPV16陽性的女性，其發(fā)生CIN2 以上病變的風險為13.6%，亦即平均每8個人中就有1個存在≥CIN2的高度病變,,,小結：,1. HPV16/18分型可以更好地對高風險人群進行風險分層管理及時發(fā)現細胞學正常結果中患CIN的高危人群及時發(fā)現ASCUS結果中

19、需要更密切隨訪的人群2. 其它12種hr-HPV，近期發(fā)生CIN2以上病變的風險相對較低，無需進行基因分型ASCCP指南中明確指出，不應對16/18之外的HPV進行基因分型,should not be tested for individual HPV genotypes other than HPV16 and HPV18.,HPV16/18基因分型的意義,HPV16 和 HPV18 在鱗癌和腺癌中的感染率,de Sanjos

20、e S, et al. Lancet Oncol 2010; 11:1048?1056.,其它 hrHPV 型別,HPV18 (8%),HPV16 (50%),HPV18 (32%),其它 hrHPV 型別,SCC,ADC,Prevalence (%),,,,,82%,70%,,HPV16 (62%),,大多數腺癌和HPV18感染相關,總結：用于篩查的HPV檢測應具備的重要特質,Meijer C, et al. Int J Cancer

21、. 2009;124:516-520.,中國：HPV和子宮頸癌篩查策略研討會2014.5.18,專家共識中國人口眾多、缺乏有力的細胞學閱片體系，因此，對以人群為基礎的篩查，HPV檢測更適用于一線初篩；對有經濟能力的個體篩查，HPV和細胞學的聯合檢測仍是最佳選擇采用HPV檢測進行宮頸癌篩查的目的是發(fā)現CIN2+的高風險人群，對檢測方法的臨床敏感度進行臨床驗證（cutoff值）至關重要HPV16/18分型包含在HPV初篩中對風險分層的

22、管理意義重大HPV分型比HPV負荷更為重要，病毒載量跟疾病的嚴重程度沒有平行關系，不是宮頸病變或癌的獨立預測因子，感染的HPV型別尤其是HPV16/18，與宮頸病變的相關性更為密切,,HPV?,,,LBC,,Pap（-）,,≥ ASC-US,hrHPV,HPV Test,其它12種 hrHPV（+）,陰道鏡,陰道鏡,16,18,12個月后隨訪,常規(guī)篩查,新的篩查策略意見先用16/18分型的HPV檢測初篩，再用細胞學分流,并

23、非所有的HPV檢測方法都可用于一線初篩，基于ATHENA嚴謹的科研數據，cobas HPV是目前國際第一個、也是唯一被批準可用于一線初篩的檢測方法,,2015 ASCCP/SGO過渡期篩查指南解讀,,ASCCP/SGO聯合更新宮頸癌篩查指南 2015.01.08 hrHPV檢測用于宮頸癌初篩,http://www.asccp.org/About-ASCCP/News-Announcements,ASCCP（美國陰道鏡和宮頸病理學會）官

24、方新聞稿,SGO（婦科腫瘤學會）官方新聞稿,https://www.sgo.org/newsroom/news-releases/medical-societies-recommend-consideration-of-primary-hpv-testing-for-cervical-cancer-screening/,ASCCP/SGO聯合更新宮頸癌篩查指南 2015.01.08 hrHPV檢測用于宮頸癌初篩,hrHPV檢測用于宮頸

25、癌初篩：過渡期臨床指南,過渡期指南同時發(fā)表于：婦科腫瘤學（Gynecologic Oncology）下生殖道疾?。╰he Journal of Lower Genital Tract Disease）婦產科雜志（Obstetrics & Gynecology）,過渡期指南更新要點,hrHPV初篩起始年齡為25歲；hrHPV初篩陰性后，再次篩查的間隔時間為3年；HPV16/18型陽性者，有高度的病變風險，應立即陰道鏡；

26、HPV16/18型之外的其它12種高危HPV陽性者，應結合細胞學分流；hrHPV初篩用于人群為基礎的篩查時，還應著重考慮樣本充足性、合適的內質控以及潛在干擾性物質的影響（例如潤滑劑）臨床醫(yī)生應如果選擇hrHPV初篩，應使用被FDA批準的、具備初篩適應癥的hrHPV檢測方法（目前僅cobas HPV被FDA批準可用于初篩）,Huh W K, Ault K A, Chelmow D, et al. Use of primary high

27、-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance[J]. Gynecologic Oncology, 2015.,hrHPV檢測用于初篩的管理路徑,Huh W K, Ault K A, Chelmow D, et al. Use of primary high-risk human papillomavi