1、下周生科實驗準備之——胰島素及口服降血糖藥案例分析—降糖藥,說明：1. 現(xiàn)提供2個案例，共6個問題，每組1個問題（準備1個代表發(fā)言）2. 可以去學習網(wǎng)站下載，或可拷貝3. 計入平時成績，發(fā)言者另外加分。,Insulin and oral hypoglycemic drugs,胰島素及口服降血糖藥,血糖調節(jié)示意圖,糖尿病(diabetes mellitus),定義 由于遺傳和環(huán)境等因素引起的胰島素絕對或相對不足，導致糖

2、、脂肪、蛋白質等代謝紊亂，而以慢性高血糖為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合征。病因分類1型糖尿病(T1D，胰島素依賴性糖尿病，IDDM)2型糖尿病(T2D，非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM)其他特殊類型糖尿病妊娠期糖尿病,,1型糖尿?。═1D）,2型糖尿病（T2D）,,Ⅰ型糖尿病人的臨床表現(xiàn),糖尿病的診斷,注：仍采用WHO1999年標準,,糖尿病并發(fā)癥,,糖尿病: 全球醫(yī)療資源不堪負荷之重,來自IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）的數(shù)據(jù): 前5位

3、的國家：India, China, the United States, Russia and Germany,2011年，全世界有糖尿病患者3.7億，80%在發(fā)展國家當中（我國約1.1億），死亡460萬，治療費用4650億美元。到2030年，全球糖尿病患者將突破5.5億。發(fā)展中國家增長的速度超過了發(fā)達國家（200%比45%），21世紀糖尿病將在中國、印度等發(fā)展中國家流行。,糖尿病的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢,2013 年版，中國 2 型糖尿病

4、防治指南（New）,1995-2025糖尿病患病人數(shù)前三位的國家,,,Diabetes Care 1998; 21(9): 1414-1431,控制糖尿病為什么如此重要？,糖尿病的患病率高糖尿病的患病率還在不斷升高糖尿病對人們健康的危害大糖尿病對社會的危害大目前還不能根治，只能控制,我國糖尿病防治中的三級預防策略：,一級預防是指預防糖尿病的發(fā)生；,二級預防是對已確診的糖尿病患者預防糖尿病并發(fā)癥，主要是慢性并發(fā)癥；,三級預防是減少

5、糖尿病的殘廢率和死亡率，改善糖尿病患者的生活質量。,糖尿病的治療策略：,胰島素及口服降血糖藥,口服降血糖藥,胰島素,,,,,,,中國2型糖尿病綜合控制目標,2013 年版，中國 2 型糖尿病防治指南,胰島素及口服降血糖藥分類,胰島素,口服降血糖藥,胰島素增敏藥,雙胍類,葡萄糖苷酶抑制藥,磺酰脲類,正規(guī)胰島素(Regular insulin),中效和長效胰島素(經分子改造),餐時血糖調節(jié)藥,胰島素Insulin,Banting,M

6、acleod,Best,Collip,(1891-1941),(1876-1935),(1899-1978),(1892-1965),胰島素的發(fā)現(xiàn)者,1921年Banting與Best首次分離出胰島素；1923年Banting與Macloed共獲Nobel醫(yī)學獎。,胰島素的發(fā)現(xiàn)者,1955年Sanger發(fā)現(xiàn)了胰島素的一級結構而又一次獲得了諾貝爾化學獎。1965年我國科學家首次合成了具有生物活性的結晶牛胰島素1969年Hodgkins

7、利用X-射線衍射測定了胰島素的三維立體結構再一次獲得了諾貝爾化學獎。,歷史上第一位接受胰島素注射的患者,14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月23日接受胰島素注射----血糖正常， 尿糖及尿酮體消失生存到35歲,Leonard Thompson,1型糖尿病-胰島素治療,,胰島素治療前,胰島素治療后,胰腺,,胰島 (內分泌部),腺泡 (外分泌部),,胰島,B細胞,人胰島素的化學結構,豬、牛胰臟提取或重組大腸桿菌發(fā)酵,與

8、血漿蛋白結合率低（How?）主要在肝臟和腎臟滅活，T1/29-10分鐘為延長時間，做成中效或長效制劑正規(guī)胰島素與中、長效胰島素合用。,胰島素(Insulin),【來源及體內過程】,短效 正規(guī)胰島素 I.V或I.H,不能 口服（多肽）中效 珠蛋白鋅胰島素 I.H 低精蛋白鋅胰島素 I.H長效 精蛋白鋅胰島素

9、 I.H,胰島素(Insulin),【劑型及給藥方式】,表1 各種胰島素制劑的特點,【藥理作用】,對糖代謝的影響,對脂肪代謝的影響,對蛋白質代謝的影響,促進K+進入細胞內,,促進合成、抑制分解,胰島素(Insulin),【作用機制】,激活酪氨酸蛋白激酶，啟動磷酸化 級聯(lián)反應（最主要）,使葡萄糖轉運蛋白從細胞內重新分布到細胞膜，加速葡萄糖的轉運,胰島素(Insulin),【臨床應用】,糖尿病,1型糖尿病,經飲食或口服

10、降血糖藥未能控制的2型糖尿病,糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重性并發(fā)癥者,糖尿病合并重癥感染、手術等,全胰腺切除引起的繼發(fā)性糖尿病,妊娠期糖尿病,胰島素(Insulin),【臨床應用】,細胞內缺鉀,常規(guī)極化液(G-I-K)配方： 10%葡萄糖500ml (glucose) 胰島素10U （insulin） 10%氯化鉀10ml（KCl)作用：可促進鉀內流，糾正細胞內缺鉀，使病態(tài)的心肌細胞恢復細胞膜的極化狀態(tài)，保護心肌缺

11、血損傷，防止心律失常。,胰島素(Insulin),【不良反應】,低血糖,過敏反應,胰島素抵抗（耐受性）,脂肪萎縮,急性,慢性,胰島素(Insulin),胰島素抵抗----指一定量的胰島素的生物學反應低于預計正常水平的一種現(xiàn)象，或者是靶細胞攝取和利用葡萄糖的生理效應需要超常量的胰島素。,主要由于胰島素受體及受體后缺陷：脂肪細胞上胰島素受體的數(shù)量及受體親和力降低；β亞單位酪氨酸激酶缺陷，使細胞內信號傳遞異常；胰島素受體基因外顯子突變，

12、造成受體結構異常；葡萄糖轉運蛋白（GLU-4）基因突變。,或禮來公司或東寶筆,胰島素及口服降血糖藥,胰島素,口服降血糖藥,胰島素增敏藥,雙胍類,葡萄糖苷酶抑制藥,磺酰脲類,正規(guī)胰島素(Regular insulin),中效和長效胰島素(經分子改造),餐時血糖調節(jié)藥,第一代 甲苯磺丁脲（tolbutamide, D860） 氯磺丙脲（chlorpropamide）

13、 第二代 格列本脲（優(yōu)降糖，glibenclamide） 格列吡嗪（glipizide） 格列美脲（glimepiride） 第三代 格列齊特（g

14、liclazide）,磺酰脲類藥物,(Sulfonylureas),,,第一代：甲苯磺丁脲,第二代：格列本脲,,R2,,苯磺酰脲,,,R1,,磺酰脲類,,,降血糖作用促進B細胞釋放胰島素（最主要）增強胰島素的作用抑制胰高血糖素的分泌,抗利尿作用,影響凝血功能,氯磺丙脲,格列齊特,,鉀通道阻滯藥,【藥理作用】,磺酰脲類藥物,【體內過程】,多數(shù)經肝代謝，經腎排出。,口服吸收好，與血漿蛋白結合率高。,臨床應用,糖尿病,尿崩癥

15、 氯磺丙脲,磺酰脲類藥物,經飲食控制無效的2型糖尿病患者,對胰島素產生耐受的患者(與胰島素合用),胃腸道反應,低血糖,其他,過敏反應,中樞神經系統(tǒng)反應,血液系統(tǒng)反應,【藥物相互作用】,磺酰脲類藥物,【不良反應】,胰島素及口服降血糖藥,胰島素,口服降血糖藥,胰島素增敏藥,雙胍類,葡萄糖苷酶抑制藥,磺酰脲類,正規(guī)胰島素(Regular insulin),中效和長效胰島素(經分子改造),餐時血糖調節(jié)藥,雙胍類藥物(biguanides),

16、二甲雙胍(metformin),苯乙雙胍(phenformin),,,,增加組織對胰島素的敏感性,抑制葡萄糖在腸道的吸收(最重要),抑制糖異生,【藥理作用】,降低血甘油三酯\總膽固醇水平,降血糖作用,降血脂作用,雙胍類藥物,抗衰老作用（New）,,【臨床應用】,輕、中度2型糖尿病患者(飲食+運動+雙胍)尤其是胰島素抵抗的肥胖患者和單用飲食控制無效的患者(一線用藥),【不良反應】,胃腸道反應乳酸性酸中毒 (嚴格控制劑量),雙胍

17、類藥物,胰島素、磺酰脲類和雙胍類的比較,降血糖作用,臨床應用,治療糖尿病,胰島功能尚存Ⅱ型經飲食控制無效者（需Ins<40U/日）,輕型，尤其肥胖者經飲食控制無效,胰島素及口服降血糖藥,胰島素,口服降血糖藥,胰島素增敏藥,雙胍類,葡萄糖苷酶抑制藥,磺酰脲類,正規(guī)胰島素(Regular insulin),中效和長效胰島素(經分子改造),餐時血糖調節(jié)藥,阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇,葡萄糖苷酶抑制藥,(α-glucos

18、idase inhibitor),【作用機制】,抑制小腸黏膜上皮細胞刷狀緣α-葡萄糖苷酶，減慢碳水化合物的水解，延緩葡萄糖的吸收，降低餐后血糖（需與食物同服）。,【藥理作用】,降低血糖,【臨床應用】,輕、中度2型糖尿病，尤其適用老年患者,葡萄糖苷酶抑制藥,【不良反應】,胃腸道反應,改善脂質代謝紊亂,餐后高血糖控制不理想的II型者,胰島素治療而血糖波動大的I型者,胰島素及口服降血糖藥,胰島素,口服降血糖藥,胰島素增敏藥,雙胍類,葡萄糖苷酶

19、抑制藥,磺酰脲類,正規(guī)胰島素(Regular insulin),中效和長效胰島素(經分子改造),餐時血糖調節(jié)藥,羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮,胰島素增敏藥,噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones，TZD),【藥理作用】,改善胰島素抵抗，降低血糖,增加靶組織細胞對胰島素的敏感性,改善脂質代謝紊亂,保護胰腺中胰島B細胞,防治T2D血管并發(fā)癥,【作用機制】,通過結合和活化過氧化物酶增殖體活化受體γ(PPARγ)，誘導脂肪生成酶和與

20、糖代謝調節(jié)相關蛋白的表達，促進脂肪細胞和其他細胞的合成，并提高細胞對胰島素的敏感性，從而減輕胰島素抵抗。,【臨床應用】,主要用于2型糖尿病，尤其是有胰島素抵抗者,胰島素增敏藥,胰島素及口服降血糖藥,胰島素,口服降血糖藥,胰島素增敏藥,雙胍類,葡萄糖苷酶抑制藥,磺酰脲類,正規(guī)胰島素(Regular insulin),中效和長效胰島素(經分子改造),餐時血糖調節(jié)藥,餐時血糖調節(jié)劑(非磺酰脲類促胰島素分泌藥),瑞格列奈(repaglinid

21、e) 、那格列奈(nateglinide),通過飲食控制和運動不能有效控制高血糖的2型糖尿病,促進胰島B細胞分泌胰島素,【作用機制】,【臨床應用】,各類口服降糖藥物的作用部位,,,腸道,肝臟,血糖,,,,肌肉,雙胍類,雙胍類,,,,磺酰脲類瑞格列奈,,葡萄糖苷酶抑制劑,,直接補充胰島素,促進β細胞分泌胰島素,減少血糖的來源,增加血糖的去路,提高靶細胞對胰島素的敏感性,降糖藥物作用方式,血糖,食物中糖消化吸收,肝糖原分解,非糖物質

22、糖異生,,,,,,,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,轉化成非糖物質,轉化成其他糖,,,糖尿病,①胰島素,①,①,①,①,①,①,②磺酰脲類,,④雙胍類,④,④,④,③胰島素增敏藥,,⑤葡萄糖苷酶抑制藥,⑤,血糖來源,血糖去路,⑥非磺酰脲類胰島素促分泌藥,④,,,格列本脲,二甲雙胍,阿卡波糖,羅格列酮,胰島素,降糖作用機制,臨床應用,,,,瑞格列奈,,降血糖藥物比較,近幾年我國新上市的降糖藥,(1)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動

23、 作用機制：刺激胰島素的合成和分泌，抑制β細胞凋亡、促進β細胞增殖，減少食物攝取和延緩胃腸排空。藥物：艾塞那肽和利拉魯肽(2)二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑 作用機制：DPP-4能夠滅活GLP-1，DPP-4抑制劑延長內源性GLP-1活性，增強了人體自身的控制血糖能力，降低空腹和餐后血糖。藥物：西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利 格列汀、阿格列汀和西格列汀雙胍,2013 年版，中國 2 型糖尿病防治指南,中國糖尿病治療指

24、南：2型糖尿病的治療,2013 年版，中國 2 型糖尿病防治指南,2016年美國糖尿病協(xié)會(ADA)的疹療指南 ——T2D藥物治療部分,無禁忌證且能耐受，二甲雙胍是T2D起始治療首選新確診的T2D ，如有明顯高血糖癥狀和/或血糖或糖化血紅蛋白(A1c)水平明顯升高，考慮開始Ins治療(單用或聯(lián)合其他藥物)。最大耐受量非Ins單藥治療在3m未達到或維持A1c目標，加用第2種p.o.藥、GLP-1受體激動劑或基礎Ins 未達到血糖目

25、標的T2D ，不應推遲胰島素的治療。,Association A D. Standards of Medical Care in Diabetes—2016: Summary of Revisions[J]. Diabetes Care, 2016, 1(Supplement 1):4-5.,思考題,1.insulin的藥理作用和作用機制？ 2. insulin的臨床應用和不良反應？ 3. 口服降糖藥的類型？它們

26、的作用機制各有何不同？與其臨床應用有何聯(lián)系？ 4.磺酰脲類藥物的藥理作用與臨床應用？ 5.雙胍類藥物的藥理作用與臨床應用？,血糖,食物中糖消化吸收,肝糖原分解,非糖物質糖異生,,,,,,,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,轉化成脂肪、蛋白質等,轉化成其他糖,,胰島素,血糖來源,血糖去路,降低血糖,,,血糖,食物中糖消化吸收,肝糖原分解,非糖物質糖異生,,,,,,,氧化分解供能,合成肝、肌糖原,轉化成脂肪、蛋白質等,轉