1、目 錄,中國(guó)HUA呈高流行、年輕化、男性高于女性、 沿海高于內(nèi)地趨勢(shì),HUA是多種心血管危險(xiǎn)因素及疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,HUA治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利于藥物選擇,生活指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略,痛風(fēng)應(yīng)嚴(yán)格控制SUA在360μmol/L以下，最好到 300μmol/L， 并長(zhǎng)期維持),,,核心信息,對(duì)于無癥狀的HUA，建議應(yīng)予以積極、分層治療,前 言,目 錄,HUA流行病學(xué),HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的

2、趨勢(shì)，男性高于女性HUA有一定地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)HUA患病率高與攝入過多高嘌呤食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān),中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308；中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué).2004年第6卷第6期：1083-1084,(%),HUA的危害,大量的研究證據(jù)顯示：HUA與代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性

3、腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美國(guó)2007-2008年全國(guó)健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果,HUA與代謝綜合征顯著正相關(guān),美國(guó)第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對(duì)8669例年齡在20歲以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，MS發(fā)生率明顯增加1。研究同時(shí)發(fā)

4、現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)2,3。,1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-1044；3.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.,HUA對(duì)代謝病危害的相關(guān)機(jī)理（IR）,胰島素抵抗與血尿酸之間存在相互促進(jìn)，相互影響的關(guān)系

5、HUA既是胰島素抵抗的原因也是胰島素抵抗的結(jié)果,,,,,SUA是糖尿病發(fā)生的強(qiáng)大而獨(dú)立危險(xiǎn)因素,1.Endocrine, 2011, 40: 109-116；2. Diabetes Care, 2009, 32: 1737-1742；3. DIABETES CARE , VOLUME31, NUMBER2, F EBRUARY 2008,模型1：校正年齡與性別后；模型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動(dòng)脈壓+高密度脂蛋白,

6、HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,SUA是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)18個(gè)前瞻性隊(duì)列研究共55607例參試者的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示：HUA明顯增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(校正RR 1.41, 95% CI 1.23–0μmol/L，高血壓發(fā)生的1.58)SUA水平每增加60μmol/L相對(duì)危險(xiǎn)增加13% (95% CI 1.06 –1.20),Arthritis Care Res (Hoboken), 2011, 63:

7、102-110,研究ID,風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI),HUA加重代謝綜合征與其互為因果,HUA是如下代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素： 2型糖尿病、高血壓HUA與如下代謝綜合征顯著相關(guān)： 高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥,SUA可預(yù)測(cè)心血管及全因死亡,1.Arthritis Rheum, 2009, 61: 225-232；2.Atherosclerosis, 2013, 226:220-2273.Atherosclerosis, 2011,

8、 219: 334-341,我國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，對(duì)41,879 例男性和48,514 例女性（年齡均>35歲），平均隨訪8.2 ±1.3 年。結(jié)果顯示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳夯颊叩娜蛩劳?、總心血管事件和缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（TC85 mm Hg,無降糖和降壓用藥史）,HUA增加缺血性卒中的發(fā)生率,卒中發(fā)生率,Arthritis & Rhe

9、umatism (Arthritis Care & Research) 2009 Vol. 61, No. 7, 2009, pp 885–892,卒中發(fā)生率,男性：RR=1.42，95%CI 0.94-1.90女性：RR=1.42，95%CI 1.19-1.80總體：RR=1.47，95%CI 1.19-1.76,,,,HUA增加糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn),入選2108例2型糖尿病患者研究證明：高尿酸可導(dǎo)致GFR降低以及蛋白尿

10、的產(chǎn)生，糖尿病腎病增加HUA是腎衰竭的顯著預(yù)測(cè)因素,如圖，ACR和SUA濃度對(duì)腎病飲食改良 (MDRD)產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其腎小球?yàn)V過率(GFR)也降低（MDRD為GFR評(píng)估公式）,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：腎病飲食調(diào)整P＜0.05,SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素,血尿酸>392μmol/

11、L，發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險(xiǎn)明顯增加：男性增加94%（HR 1.94 ，95% CI 1.20–3.14,P=0.007) 女性增加420%（HR 5.20 ,95% CI 1.90–14.2, P=0.01),Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,Q1-4組,SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素,2449例不同尿酸水平的參試者的隊(duì)列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)生的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素

12、。SUA每升高60μmol/L，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增加74%（95% CI 33–127%）,Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2558–2566,HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因,血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5%血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6%,Roddy and Doherty Arthritis Research

13、& Therapy 2010, 12:223,,,發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn),痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率（%）,無論尿酸高低，痛風(fēng)均應(yīng)降尿酸治療,由于應(yīng)激反應(yīng)，文獻(xiàn)報(bào)道有11%-49%的痛風(fēng)患者急性期血尿酸水平正常1 ，急性期之后血尿酸水平明顯升高,1.Journal of Family Practice. 2011 ;60(10) : 618-620.2.Ann. rheum. Dis. (1974), 33, 304,,血尿酸越低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率

14、越低,267例有過＞1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，血尿酸＜300μmol/L，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L復(fù)發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多,1.Arthritis Rheum 2004;51:321–5.2. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout.. Arthritis Care &a

15、mp; Research. 2012; 64(10): 1431-1446,英國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南建議痛風(fēng)控制目標(biāo)為：血尿酸＜300μmol/L，以利于痛風(fēng)石的溶解,,血尿酸越低，痛風(fēng)石溶解越快,研究表明，SUA水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，將SUA保持在240μmol/L以下痛風(fēng)石溶解速率最快。,（μmol/L),SUA濃度,痛風(fēng)石溶解速度（mm/月）,Arthritis & Rheumatism Vol. 47, No

16、. 4, August 15, 2002, pp 356–360 DOI 10.1002/art.10511,目 錄,高尿酸形成原因,多基因遺傳變異，以腎小管排泄尿酸減少為主Down綜合征（Down syndrome)藥物：小劑量阿司匹林，利尿劑，環(huán)孢素代謝性疾?。禾悄虿⊥Y，乳酸中毒，甲減/甲亢呼吸性酸中毒，妊高癥,遺傳性酶缺陷飲食：造血組織疾?。汗撬柙錾约膊。茇毾到y(tǒng)性疾?。恒y屑病藥物：細(xì)胞毒藥物等,排泄減少（90

17、%）,產(chǎn)生過多（10%）,高尿酸形成原因,HUA的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn),正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹檢測(cè)：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL),HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn),HUA的分型診斷,(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分鐘尿量/SUA),目 錄,HUA的篩查和預(yù)防,關(guān)注和篩查高危人群高齡、男性、肥胖、一級(jí)親屬中有痛風(fēng)史定期檢測(cè)SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA避免各種危險(xiǎn)因素:飲食因素

18、藥物因素 小劑量阿司匹林（每天服用<325mg），袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、環(huán)孢素-A、麥考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可抑制尿酸在腎小管的排泄從而升高SUA疾病因素 HUA多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對(duì)這些患者進(jìn)行SUA檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)HUA,目 錄,HUA患者SUA的控制目標(biāo)及治療起點(diǎn),控制目標(biāo)：SUA420μmol/L（男性）SUA >360μmol/L（女性）,HUA的治

19、療,生活指導(dǎo)生活方式改變：健康飲食、限制煙酒、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體重等改變生活方式同時(shí)也利于對(duì)伴發(fā)癥（例如CHD、肥胖、MS、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。積極開展患教，提高患者防治意識(shí)，提高依從性,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,薈萃分析顯示：即使經(jīng)過嚴(yán)格的飲食控制也只能降低10%~18%的SUA或

20、使SUA降低60~90μmol/L,適當(dāng)堿化尿液,當(dāng)尿pH 6.0以下時(shí)，需堿化尿液。尿pH 6.2～6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測(cè)尿pH。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。,積極治療與SUA升高相關(guān)的危險(xiǎn)因素,積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的

21、同時(shí)，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。,HUA的治療,避免長(zhǎng)期使用可能造成尿酸升高的藥物權(quán)衡利弊后去除可能致尿酸升高藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素,,對(duì)于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高SUA，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。,痛

22、風(fēng)的治療路徑,急性期治療,降尿酸治療,SUA是否達(dá)標(biāo)？,否,是,SUA的控制目標(biāo)：SUA最低控制目標(biāo)為＜360μmol/L； ＜300μmol/L更有利于控制痛風(fēng)的癥狀和體征,,HUA的治療路徑,每3個(gè)月檢測(cè)SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長(zhǎng)期控制目標(biāo)：SUA<360μmol/L(痛風(fēng)者<300μmol/L),無效,中華內(nèi)分泌代謝雜志2013 年11 月第29 卷第11 期 Chin J En

23、docrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,降尿酸藥物的選擇,目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）包括別嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的藥物：包括：苯溴馬隆，丙磺舒代表藥物：苯溴馬?。阂种颇I小管尿酸-陰離子交換劑URAT1，抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血尿酸,Cleve Clinic J Med, 2002, 69:

24、 594-608.,密切監(jiān)測(cè)別嘌呤醇的超敏反應(yīng),別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原 HLA- B*5801密切相關(guān)中國(guó)漢族、泰國(guó) 基因陽性率6-10%，朝鮮族 12%，白人僅為2%2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）建議：亞裔人群使用前，應(yīng)行HLA- B*5801快速PCR檢測(cè)，陽性者禁用 最常見的是剝脫性皮炎，死亡率達(dá)20%~25%使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素,

25、Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461,別嘌呤醇 —— 作用機(jī)制,結(jié)構(gòu)和嘌呤類似——非選擇性抑制酶活性→ 影響其他嘌呤及嘧啶代謝。除了抑制黃嘌呤氧化酶（XO）之外，還抑制嘌呤和嘧啶通路的其他酶嘌呤和嘧啶代謝中的其它酶類( 如:鳥嘌呤脫氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核苷磷酸化酶等)?！?導(dǎo)致不良反應(yīng)較多，毒副作用比較大服用該藥的患者中，約有5%的患者不耐受，因?yàn)樗亩靖弊饔?/p>

26、而終止治療，可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、腎損害以及致命的過敏性肝壞死。約有2%的病人不良反應(yīng)嚴(yán)重，這其中的20%甚至死亡。 只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→ 需重復(fù)大劑量給藥維持較高的藥物水平→ 導(dǎo)致藥物蓄積, 從而產(chǎn)生藥物毒性。,別嘌呤醇,起始劑量≤100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者起始劑量≤ 50mg/d每周可遞增50～100mg，一日最大量≤ 600mg肌酐清除率檢查腎功能：- Ccr<60ml/mi

27、n，推薦劑量為50mg-100mg/d- Ccr<15ml/min， 禁用,別嘌呤醇,用法,常見不良反應(yīng),1、過敏，重度過敏者禁用（遲發(fā)性血管炎，剝脫性皮炎，常致死）2、腎功能不全增加重度過敏的發(fā)生危險(xiǎn)，應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。服用期間定期查肝腎功能、血常規(guī)，肝腎功能和血細(xì)胞進(jìn)行性下降停用。嚴(yán)重肝功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用。3、對(duì)于特定的人群，如：韓國(guó)裔，同時(shí)有3級(jí)以上CKD；所有中國(guó)漢人、泰國(guó)裔，發(fā)生別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重過敏性

28、藥疹危險(xiǎn)性增高,SFDA要求別嘌醇新版說明書改版,,以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,輕者：固定性紅斑型、麻疹樣紅斑型、蕁麻疹型、玫瑰糠疹型重者：重癥多形紅斑型（SJS）、大皰性表皮壞死松解型（TEN）、剝脫性皮炎型,別嘌呤醇引起的皮疹,We need…,,新型降尿酸藥耐受性更好療效更優(yōu),服用別嘌呤醇患者中藥疹發(fā)生率1.5%-2%病死率：SJS: 5-10%; TEN: 30-40%服用別嘌呤醇是導(dǎo)致重癥藥疹

29、的最主要原因潛伏期比較長(zhǎng)體內(nèi)代謝慢，老年患者因伴有不同程度的腎損害，該藥在體內(nèi)代謝時(shí)間長(zhǎng)，易蓄積,別嘌呤醇 —— 不良反應(yīng),非布司他——作用機(jī)制,對(duì)黃嘌呤氧化酶(XO)高度選擇性抑制→ 不影響其它嘌呤、嘧啶合成和代謝→ 不良反應(yīng) ↓ 同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→ 高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全。→ 對(duì)輕中度腎功能不全者安全有效，無需調(diào)整劑量，且耐受性良好→

30、對(duì)于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好,非布司他,不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,降尿酸藥物對(duì)比,促排藥是降尿酸首選,90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，與抑制尿酸生成藥別嘌醇相比，促尿酸排泄藥苯溴馬隆適用于更廣泛的HUA患者,Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608,尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸,,降尿酸改善腎功能,入

31、選267例痛風(fēng)病人，研究降尿酸治療對(duì)其腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)降尿酸治療能夠有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐，從而改善腎功能。,Journal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31,降尿酸延緩腎病發(fā)展,入選51例腎功能不全的HUA患者，分為聯(lián)合降尿酸治療組以及常規(guī)治療組，經(jīng)過一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌酐增長(zhǎng)率降低50%；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進(jìn)程，維持患者腎功能穩(wěn)定性。,Am J Kidney

32、Dis .2006;47:51-59,與聯(lián)合降尿酸組相比，常規(guī)治療組一年后明顯有更多的患者腎功能惡化（p=0.015）,常規(guī)治療組（n=26）,聯(lián)合降尿酸組（n=25）,一年后患者腎功能情況,腎功能穩(wěn)定腎功能惡化腎衰,,,,,增加尿酸排泄的藥物-苯溴馬隆,適應(yīng)證：,用法及用量：,原發(fā)性和繼發(fā)性HUA，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)石等。長(zhǎng)期使用對(duì)腎臟無影響，可用于Ccr>20ml/min的腎功能不全患者,成人50mg起始，每

33、日一次，早餐后服用約90%患者在1周內(nèi)降到360μmol/L，個(gè)別未達(dá)標(biāo)者在此后2周 內(nèi)可增加劑量至75-100mg/天初始用藥前2周，注意堿化尿液，使尿液PH維持在6.2~6.9之間初期保持充足飲水1500~2000ml，以促進(jìn)尿酸排泄,丙磺舒,用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項(xiàng)：不宜與水楊

34、酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時(shí)應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時(shí)同時(shí)服用堿化尿液的藥物。定期檢測(cè)血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：①對(duì)本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細(xì)胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對(duì)禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者

35、使用。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時(shí)不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時(shí)給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。,尿酸酶（uricase）,尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase），靜脈注射使用。

36、二者均有快速、強(qiáng)力降低SUA的療效，主要用于重度HUA、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者；③培戈洛酶（Pegloticase），一種聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國(guó)和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國(guó)尚未上市。,4. 聯(lián)合治療,如果單藥治療不能使SUA控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療。即XOI與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時(shí)其他排尿酸藥物也可以作為合理補(bǔ)充（在適應(yīng)證下應(yīng)用），如氯沙