1、醫(yī) 學 遺 傳 學,遺傳的細胞和分子基礎,本章節(jié)重點,Lyon假說及X染色體的劑量補償效應人類基因組的組成人類基因組的結構特征基因突變,染色質的化學組成,DNA組蛋白：非組蛋白：少量RNA,堿性蛋白質,H1、H2A、H2B、H3、H4,酸性蛋白質,第二章 遺傳的細胞學基礎,第一節(jié) 染色體與染色質,常染色質(euchromatin)：細胞間期核內纖維折疊盤曲程度小，分散度大，染色較淺且具有轉錄活性的染色質。,異染色質(he

2、terochromatin)：細胞間期核內纖維折疊盤曲緊密，呈凝集狀態(tài)，染色較深且沒有轉錄活性的染色質。,◆ 染色質的類型,異染色質的類型,結構異染色質：各類細胞全部發(fā)育過程中都處于凝縮狀態(tài)的染色質。（著絲粒區(qū)、端粒區(qū)）兼性異染色質：特定細胞某一發(fā)育階段由常染色質失去轉錄活性轉變而形成的具凝縮狀態(tài)的染色質。它們之間的相互轉化可能與基因的表達調控有關。,染色質和染色體,◆ 染色體多級折疊,第二節(jié) 性染色質,性染色質：性染色體的異染色質

3、在間期細胞核中顯示出來的一種特殊結構。,X染色質 Y染色質,1949年，Barr在雌貓神經元細胞核發(fā)現一種濃縮小體，在雄貓中見不到。后來在其它雌性哺乳動物也發(fā)現這種顯示性別差異的結構，稱為X染色質(X小體或Barr小體)。,一、X染色質,,Lyon假說(1961)—X染色體失活假說,1. 雌性哺乳動物體內僅有一條X染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期細胞核中異固縮為X染色質。2. 失活發(fā)生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2條

4、X染色體都有活性。3. X染色體的失活是隨機的，但是是恒定的。,Lyon假說(1961)—X染色體失活假說,三色貓的斑駁毛色是X染色體的失活是隨機表現。,劑量補償效應：雌雄兩性細胞中都只有一條X染色體保持轉錄活性，兩性X連鎖基因產物的數量保持在相同水平的現象。,X染色體數目= X染色質數 + 1,◆失活的X染色體上有一部分基因仍保持其轉錄活性。因此，X染色體數目異常的個體在表型上有別于正常個體，出現多種異常臨床癥狀。,二、 Y染色

5、質(Y-chromatin),正常男性的間期細胞用熒光染料染色后，細胞核內可出現一個強熒光小體，稱為Y染色質。,（Y染色體長臂末端失活）,思考:,鑒定個體性別 胎兒細胞性染色體檢查：羊水細胞、絨毛細胞，用于預防性染色體遺傳性疾病的發(fā)生，優(yōu)生。診斷性染色體異常綜合征 克氏綜合征 47，XXY 特納氏綜合征 45，XO 超雄： 47，XXX,48，XXXX,性染色質檢查的臨床應用,性染

6、色體學說——性染色體(X和Y)在性別決定中起核心作用，人類性別是受精時由精子和卵子中的性染色體決定的。,第三節(jié) 人類性別決定的染色體機制,Y染色體決定睪丸的形成，Y染色體短臂上有一個決定男性的基因——睪丸決定因子(TDF)。SRY(sex-determining region of Y),第三章 遺傳的分子基礎,第一節(jié) DNA組成與結構,含N堿基： 胸腺嘧啶 T 胞嘧啶 C 腺嘌呤 A 鳥

7、嘌呤 G,第三章 遺傳的分子基礎,第一節(jié) DNA組成與結構,,第三章 遺傳的分子基礎,第一節(jié) DNA組成與結構,,堿基配對：A--TC--G,DNA雙螺旋結構模式圖,第三章 遺傳的分子基礎,第一節(jié) DNA組成與結構,1953 Watson和Crick DNA雙螺旋結構,DNA分子中堿基的排列順序就是DNA序列，遺傳信息就儲存在DNA分子的堿基排列順序中DNA分子的雙螺旋堿基互補結構是復制和修復的基

8、礎DNA分子雙鏈的互補性是DNA分析技術的基礎,據DNA的堿基排列順序重復程度不同分類,第二節(jié) 真核基因的分子結構,一、人類基因組的組成,1、高度重復序列,由很短的堿基序列重復而成，長度2～200bp ，重復次數106～108。,功能：高度重復序列不轉錄，主要參與染色體結構的維持、形成結構基因的間隔并可能在減數分裂過程中同源染色體的聯會有關。,①衛(wèi)星DNA(satellite DNA),1、高度重復序列,串聯排列，約占基因組的5%

9、-6%。如（GT）n、（CA）n、（GATA）n,②小衛(wèi)星DNA (minisatellite DNA) 6-25bp重復組成。,微衛(wèi)星DNA (microsatellite DNA) 2-6bp，又稱為短串聯重復（STR）。具有高度多態(tài)性。,①衛(wèi)星DNA(satellite DNA),1、高度重復序列,②小衛(wèi)星DNA (minisatellite DNA),微衛(wèi)星DNA (microsatellite D

10、NA),③反向重復序列,回文序列(palindrome),,,十字結構,①衛(wèi)星DNA(satellite DNA),1、高度重復序列,②小衛(wèi)星DNA (minisatellite DNA),微衛(wèi)星DNA (microsatellite DNA),③反向重復序列,2、中度重復序列,由長度300bp～7000bp的序列重復而成，拷貝數102～105。,短分散元件 長分散元件,長達300bp，在一個基因組中重復30萬～50萬次。,Alu家

11、族,①短分散元件：短序列型，300-500bp，105,★ 參與DNA復制的啟動、轉錄調節(jié)、hnRNA的加工。,KpnI家族,②長分散元件(LINE) 長序列型，5000-7000bp，拷貝數102-104,長6.4kb，拷貝數在3000 ～4000個。,3、多基因家族,多基因家族(multigene family)：由一個祖先基因經過重復和變異形成的一組來源相同、結構相似、功能相關的基因。,◆由一個基因產生多次拷貝，具有幾乎相同

12、的堿基順序，成簇地排列在同一條染色體上，形成一個基因簇(gene cluster)。它們同時發(fā)揮作用，合成某些蛋白質。如：組蛋白基因家族 7q32-36,◆一個多基因家族的不同成員成簇地分布在幾條不同的染色體上，成員間序列有所不同，編碼一組關系密切的蛋白質。如：珠蛋白基因 ：7個α珠蛋白基因16pter-p13.3 6個β珠蛋白基因 11p15.5,3、多基因家族,組蛋白基因家族,7q32-q36

13、,珠蛋白基因家族,擬基因,擬基因(pseudogene)：也稱假基因，指在多基因家族中，某些成員不產生有功能的基因產物，這些基因稱為擬基因，常用ψ表示。,大多數真核生物的基因由編碼序列和非編碼序列兩部分組成，非編碼序列將編碼序列隔開，因此稱為斷裂基因(split gene)。,外顯子 內含子 側翼序列,二、真核基因的分子結構特征,GT - AG 法則,二、真核基因的分子結構特征,側翼序列,,TATA框：–19至-27bp，與RNA聚

14、合酶形成復合物，準確識別轉錄起始位點,二、真核基因的分子結構特征,,,CAAT框：–70至-80bp，促進轉錄,二、真核基因的分子結構特征,GC box G G C G G G,,,GC框：CAAT框兩側，激活轉錄，增強起始轉錄效率,二、真核基因的分子結構特征,,,二、真核基因的分子結構特征,啟動子：TATA框、CAAT框 、GC框,,,,增強子：上游 下游 內含子內 增強基因轉錄活性,二、真核基因的分子結構特征,,,,,終

15、止子：基因末端 提供轉錄的終止信號,二、真核基因的分子結構特征,復制子(replicon),復制叉(replication folk),第三節(jié) DNA復制,雙向復制,半不連續(xù)復制,前導鏈(leading strand)后隨鏈(lagging strand) 岡崎片段(Okazaki fragment),第三節(jié) DNA復制,第三節(jié) DNA復制,半保留復制,第四節(jié) 基因表達,DNA,mRNA,蛋白質,剪接,戴

16、帽,加尾,U的加入或刪除,C→U、A→G或G→A的RNA堿基轉換,C→G、G→C或U→A的RNA堿基顛換,RNA編輯及意義,RNA編輯(RNA editing)：一種與RNA剪接不同的RNA加工形式，導致生成的mRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同于其DNA模板序列的過程。,◆ 遺傳印記,這是由于基因在生殖細胞分化過程中受到不同程度的修飾的結果。,遺傳印記(genetic imprinting)：不同性別的親體傳給子代的同一染色體或基因，

17、當發(fā)生改變時可引起不同表型的現象，也稱為基因組印記或親代印記。,Prader-Willi綜合征(PWS) & Angleman綜合征(AS),PWS和AS的發(fā)生都涉及15q12-13的基因異常,母系印記使位于15q1213的某些基因失活或父方15號染色體的單親二體，導致AS的發(fā)生,父系印記使位于15q12-13的某些關鍵基因失活或者母方的15號染色體的單親二體導致PWS的發(fā)生,◆ 遺傳印記,Prader-Willi綜合征

18、 Angleman綜合征,一、基因突變的概念,第五節(jié) 基因突變,基因突變(gene mutation)：基因在結構上發(fā)生堿基對組成或排列順序的改變。,突變基因(mutant gene)：基因突變后在原有基因座上出現的新基因。,特點： 稀有性、重演性、可逆性、多向性、 有害性和有利性、突變的時期,轉換(transition)：同類堿基之間的替換。,顛換(tranversion)：不同類堿基之間的替換。

19、,二、基因突變的分子機制,按點突變引起的效應不同分類,1、堿基替換,2、移碼突變：指DNA分子中插入或缺失一個或幾個堿基對，從而使該堿基對下游的DNA 讀碼順序發(fā)生改變所造成的突變。,二、基因突變的分子機制,1、堿基替換,2、移碼突變,二、基因突變的分子機制,3、動態(tài)突變：是指存在于基因編碼區(qū)或非翻譯區(qū)中的短串聯重復序列（尤其是三核苷酸重復序列）的重復次數在一代一代傳遞過程中明顯增加的現象，其結果將導致某種遺傳病的發(fā)生。,脆性X綜合征