1、注射劑無菌保證工藝研究及評價的原則要求注射劑無菌保證工藝是指為實現規(guī)定的無菌保證水平所采取的經過充分驗證后的滅菌（無菌）生產工藝。目前，注射劑的無菌保證工藝主要有兩種：1.終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌方式除菌。一般來說，本方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。2.無菌生產工藝：在無菌系統環(huán)境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，以防止污染為目的，消除導致污染的各種可能性來保

2、證無菌水平。一般來說，由于本方法對環(huán)境系統的要求高，且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。無菌生產工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要但不能進行終端滅菌的小容量注射劑。由此，終端滅菌工藝和無菌生產工藝具有不同的系統要求、不同的除菌方法和不同的無菌保證結果。評價無菌保證工藝是否有效曾一度主要通過對終產品抽樣進行無菌檢驗來判斷；由于微生物在產品中的分布是不均勻的，且抽檢樣品的數量有限，故抽檢的結果不能真實代表整批產品

3、的無菌狀態(tài)。國際上更為注重無菌保證工藝的設計是否合理、所用的設備與工藝是否經過充分的驗證，在此基礎上，切實按照驗證后的工藝進行生產，這樣才能保證滅菌（無菌）工藝的可靠性。在業(yè)界，常用“無菌保證水平”（SterilityAssuranceLevelSAL）概念來評價滅菌（無菌）工藝的效果，SAL的定義為產品經滅菌除菌后微生物殘存的概率。該值越小，表明產品中微生物存在的概率越小。為了保證注射劑的無菌安全性，國際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的S

4、AL不得大于106，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一；而采用無菌生產工藝的產品，其SAL一般只能達到103，故僅限于臨床必需注射給藥而確實無法耐受終端滅菌的產品。無菌生產工藝只適用于粉針劑或部分小容量注射劑。一、注射劑劑型選擇的原則注射劑包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。不同的劑型所采用的滅菌工藝可能不同，進而會影響產品的SAL，因此在評價無菌保證工藝時，需首先評價劑型選擇的合理

5、性。在遵循劑型選擇一般原則的基礎上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑劑型選擇的一般原則如下：1首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝（F0≥8），以保證SAL≤106。2對于有充分的依據證明不適宜采用終端滅菌工藝（F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產工藝的劑型。通常無菌生產工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。3注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，

6、如無充分的依據，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。二、無菌保證工藝的技術要求1大容量注射劑（1）應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12），如產品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F012)，但均應保證產品滅菌后的SAL不大于106。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。（2）如產品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而

7、非大容量注射劑。（3）工藝驗證：應進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結合生產線驗證一并進行。主要包括以下試驗：①滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產品中的污染菌及其耐熱性D值的測定；②熱穿透試驗；③微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數量應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應大于產品中常見污染菌的耐熱性。2粉針劑采用無菌生產工藝的粉針劑，應能保證SAL不大于103。這主要依賴于無菌生產工藝是否嚴格按照藥品生產質量管理

8、規(guī)范（GMP）的要求進行生產與驗證。（1）凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產工藝的驗證中的設備驗證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產線GMP要求的常規(guī)內容；培養(yǎng)基灌裝驗證是對設備、環(huán)境以及人員操作的一種系統驗證，是判斷無菌保證水平的關鍵手段。常規(guī)的工藝驗證試驗包括：①培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：最少在線灌裝三批，每批的批量詳見附表，每瓶產品均應進行無菌檢查，判斷該試驗是否合格的標準見附表。②除菌過濾系統適應性驗證試驗：包括過濾系統相容性測試、過濾前后濾膜

9、完整性測試、濾膜的微生物截留量測試。（2）無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質量保證主要依賴于無菌生產線的基本條件和對生產工藝各環(huán)節(jié)嚴格的質量控制。生產工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產品是一致的。嚴格執(zhí)行GMP的有關要求，是無菌粉針劑生產的重要質量保證。工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗。灌裝的批數、批量與合格標準見附表。對于同時申報無菌分裝用原料藥的產品，需關注原料藥精制、干燥、包裝應在百級環(huán)境下進行。如涉及無菌分裝用輔料，技術要

10、求同前。3小容量注射劑（1）應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注射劑。（2）如有充分的依據證明不能采用終端滅菌工藝的品種，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產工藝，相關技術要求同凍干粉針劑。（3）對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術要求同大容量注射劑；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產工藝，技術要求同凍干粉針劑。對于采用無菌生產工藝生產的小容量注射劑，生產線的驗證