1、兒童腎上腺皮質癌研究進展,,兒童腎上腺皮質癌是一種罕見的疾病,其流行病學、臨床特點等與成人腎上腺皮質癌明顯不同。,1　流行病學,根據美國國立癌癥研究院的資料,在兒童所有的惡性腫瘤中,腎上腺皮質癌約占0.12%。0～4歲是一個發(fā)病高峰,在0～4歲, 發(fā)病率約為百萬分之0.14,4～14歲,發(fā)病率下降到百萬分之0.11。腎上腺皮質癌的發(fā)生率有性別差異, 多見于女孩, 男女發(fā)病率之比大約為1∶212。兒童腎上腺皮質癌的發(fā)病有地區(qū)差異

2、, 14歲以下兒童腎上腺皮質癌發(fā)病率,全球最低的是香港和孟買,為百萬分之0.1;最高的是巴西南部,達到百萬分之3.4。,2　發(fā)病機制,兒童腎上腺皮質癌確切的發(fā)病機制還不清楚。大約有50%的腎上腺皮質癌有遺傳背景,至少有兩種遺傳綜合征與腎上腺皮質癌明確相關L i - Fraumeni綜合征和Beckwith - Wiedemann綜合征。前者是一種罕見的疾病,是由于17號染色體短臂上的腫瘤抑制基因p53發(fā)生突變引起,后者是由于

3、染色體11P15區(qū)的突變引起。,M ILLER于1968年首先提出兒童腎上腺皮質癌具有遺傳基礎,絕大多數患腎上腺皮質癌的患兒(小于4歲)都存在胚系p53外顯子的突變,而較為年長的兒童和成人則大多不攜帶胚系p53的突變,他們的發(fā)病機制可能與獲得性的體細胞突變有關,這種突變主要表現在染色體區(qū)段的擴增和缺失上。,,環(huán)境因素與腎上腺皮質癌的關系難以證實。由于兒童腎上腺皮質癌的發(fā)病年齡很小,所以推測可能與產前接觸致癌物有關,有母親孕期接觸致

4、癌物而發(fā)生兒童腎上腺皮質癌 的個別報道[ 5 ]。,3　臨床表現,兒童腎上腺皮質癌區(qū)別于成人腎上腺皮質癌的主要特點之一就是大部分的兒童腎上腺皮質癌是有癥狀的常見的癥狀包括以下幾個方面:,3. 1　雄性化,雄性化是兒童腎上腺皮質癌患者最常出現的癥狀,其發(fā)生率約為80%左右。雄性化是由于腫瘤過度分泌雄激素引起。雄性化的臨床表現包括:陰毛出現,陰蒂肥大,陰莖增大,面部痤瘡,聲音變粗,多毛,肌肉發(fā)育增強和生長發(fā)育的加速。大約55%

5、的患者表現為單純的雄性化癥狀。有的患者除了雄性化外可伴發(fā)其他內分泌癥狀,如:庫欣綜合征、醛固酮增多癥等。單純表現為庫欣綜合癥的約占5.5% ,單純表現為醛固酮增多癥或女性化的極為罕見。無任何內分泌癥狀的約占10%。,3. 2　庫欣綜合征,大約有三分之一的患者會出現糖皮質激素過度分泌引起的庫欣綜合征。其中高血壓最常見,高血壓也可由于鹽皮質激素過度分泌或者是血漿腎素活性增高引起,但這樣的情況十分罕見。腎素活性的增高多由于腎血管受到腫

6、瘤的壓迫引起,罕見的情況也有分泌腎素的腎上腺皮質癌。無論什么原因引起,高血壓都要積極治療,因為高血壓可繼發(fā)腦病、癲癇甚至死亡。一般腫瘤切除一個星期后,高血壓可以糾正。腫瘤切除術后如果給予補充皮質激素治療可使高血壓持續(xù)更長的時間。,3. 3　原發(fā)性醛固酮增多癥與雌性化,原發(fā)性醛固酮增多癥(康恩綜合征)通常見于雙側腎上腺皮質增生的患者,患兒腎上腺皮質腫瘤中單純表現為原醛的十分罕見,其臨床表現有:頭痛、近端肌肉無力、多尿、心動過速、低

7、血鈣、高血壓等。雌性化的癥狀也很罕見,主要表現為男性乳房發(fā)育。,3. 4　癌的生長與轉移,腫瘤的生長速度有很大的個體差異,快的可以一個月增長達400 g,慢的可以在雄性化癥狀出現很長時間后腫塊仍然保持很小。肺是腎上腺皮質癌最常發(fā)生轉移的部位,其次是肝,其他可能發(fā)生轉移的部位包括:腹膜(29% ) 、胸膜或膈肌(24% ) 、腹部淋巴結(24% ) 、腎臟(18% ) 。腫瘤還可能形成由腎上腺靜脈到下腔靜脈的瘤栓(35% ) ,瘤栓

8、形成后,還有可能引起下肢的水腫。多數患者都是以原發(fā)疾病診斷,以轉移后的腫瘤診斷的不到。,4　實驗室檢查,糖皮質激素、鹽皮質激素、雄激素、雌激素。腎上腺皮質內分泌激素水平增高支持腎上腺皮質癌的診斷。激素水平除了用于腎上腺皮質癌的診斷外還可以用來監(jiān)測腫瘤的復發(fā)。一般激素水平會在腫瘤切除1周后恢復到正常范圍。術后第1年應每個月檢查一次激素水平,第2, 3年可以每3個月查一次。如果發(fā)現激素水平有大幅度的升高,即使它仍處于正常范圍,也

9、要懷疑腫瘤的復發(fā)。特別是如果還有身高、體重、陰毛的變化更加要高度懷疑腫瘤復發(fā)。,,實驗室檢查還可以鑒別生理性的腎上腺皮質功能初現( adrenarche)和先天性的腎上腺增生癥(CAH) 。特別是腫瘤還比較小的時候。生理性的腎上腺皮質功能初現指的是在人類腎上腺皮質的發(fā)育成熟期(6～10歲) ,生理性的出現血液中脫氫表雄酮和雄烯二酮水平增高,給予口服地塞米松后,血液中脫氫表雄酮和雄烯二酮的水平會有顯著下降,這一特點可與腎上腺皮質癌

10、鑒別。先天性的腎上腺增生癥患者因存在血液中17羥孕酮的基礎濃度增高或ACTH刺激下的峰值濃度增高可以鑒別。,5　影像學檢查,影像學檢查對于制定手術計劃以及判斷疾病的分期方面至關重要。另外腫瘤的大小與侵犯范圍也提示了腫瘤的預后。由于肺和肝臟是腫瘤最常發(fā)生轉移的器官,因此有必要常規(guī)做胸、腹部的CT檢查。少部分患者有骨骼和中樞神經系統(tǒng)受累,因此在初始檢查中常包括锝元素骨掃描,但中樞神經系統(tǒng)影像檢查目前還不是常規(guī)檢查項目。,,CT是最常

11、使用的檢查項目,在CT上,腫瘤一般邊界清楚,大的腫瘤內部可見星狀的出血、壞死、纖維化區(qū)域。這些星狀區(qū)域在磁共振T2加權成像呈高密度。鈣化在腫瘤中很常見。,,由于CT可能遺漏腔靜脈中的瘤栓,需要另外做超聲和磁共振檢查來補充,尤其腔靜脈有受壓或血栓的時候。超聲甚至可以在CT和磁共振都沒發(fā)現的情況下顯示腫瘤對下腔靜脈的侵犯。,,由于腫瘤代謝活躍,全身的FDG(氟脫氧葡萄糖) - PET檢查應用日益廣泛。它主要用于發(fā)現腫瘤的遠處轉移或術后復

12、發(fā)。但這項技術在兒童腎上腺皮質癌中的應用還沒有得到系統(tǒng)的評估。至今所有上述的影像檢查技術都無法可靠地鑒別腫瘤的良惡性。,6　病理,兒童腎上腺皮質腫瘤的病理類型主要有兩種:腺瘤和癌。腺瘤約占10%～15%,并且多數是有功能的。宏觀上,腺瘤一般與周圍組織界限清楚,對周圍組織沒有浸潤侵犯。腫瘤的直徑與重量相對都較小。微觀上,腺瘤一般沒有壞死的現象,但是形態(tài)多樣。,,兒童腎上腺皮質癌宏觀上有許多癌組織共有的特征,如:腫瘤大,有分葉,

13、有廣泛的出血或壞死區(qū)。剖開腫瘤,可見腫瘤質地柔軟,剖面顏色斑駁不均,可呈黃色到棕褐色深淺不一。微觀上,腫瘤由中到大的細胞組成,胞漿嗜酸性,呈大泡或小泡狀聚集排列,高倍鏡下,核分裂象多見,有許多不典型的細胞分裂象,組織結構紊亂,有粗大的纖維條帶,顯著的細胞多型性和核異形,廣泛的壞死、出血、鈣化和血管袖套狀浸潤。,7　治療與預后,7. 1　手術治療　外科手術是治療腎上腺皮質癌首選的主要方法,也是唯一可能治愈腎上腺皮質癌的方法。對于每

14、一個患有腎上腺皮質癌的患兒都應該考慮施行根治性外科手術。手術通常采用經肋緣下切口經腹途徑,也可延長為人字切口或雙側肋緣下切口,少數患者可能會需要采用胸腹聯合切口。,,全切術的范圍根據局部浸潤侵犯的程度可能包括腎臟、胰腺的一部分和(或)肝臟或其他鄰近器官。對于腫大的淋巴結在術中也應予以清除。由于兒童腎上腺皮質癌進展迅速,內部常有壞死、出血,腫瘤較脆,因此經腹腔鏡途徑的手術切除并不提倡,因其易引起腫瘤破裂和種植轉移。,,對于局部復發(fā)和

15、遠處轉移的腫瘤,同樣應該積極手術治療,配合輔助化療可延長患者的生存期。,7. 2　輔助化療,腎上腺皮質癌的輔助化療效果不理想由于腎上腺皮質癌細胞常表達多藥耐藥基因MDR,對普通化療藥物不敏感,現有的化療方案都是以密妥坦為基礎的。密妥坦是一種殺蟲劑,能夠特異地引起腎上腺皮質壞死,因此被廣泛用于腎上腺皮質癌的輔助化療。,,輔助化療應用于以下情況: ①無法手術的患者, ②術后發(fā)生轉移復發(fā)的可能性較高的, ③用于控制腎上腺激素過度分泌

16、引起的癥狀。單純應用密妥坦化療大約對15% ～60%的患兒有效,兒童的化療效果與成人相似,密妥坦的毒副作用比較顯著,可出現惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神障礙、共濟失調、視物模糊、頭痛、肝腎損害。還可能出現腎上腺功能不全的表現。,7. 3　預后與展望,兒童腎上腺皮質癌的預后主要取決于腫瘤的惡性程度與臨床分期。腫瘤是否能夠被完整手術切除是一個重要的預后影響因素。而能夠完整切除的患兒長期存活率達到75 %。腫瘤的大小也是一個預后影響因素

17、,超過200 g的腫瘤,存活率為39%;而小于200 g的達到87%。腫瘤分泌激素的類型對預后也有影響,單純雄性化表現的患者預后好于合并有庫欣綜合征的患者。年齡越小,預后越好,,兒童腎上腺皮質癌是一種罕見的疾病,要徹底研究它,國際間的協(xié)作顯得很重要,只有這樣才能收集到更多的病例來揭示其內在的規(guī)律。1990年建立了國際兒童腎上腺皮質癌的數據庫,到目前為止,已經收集了超過250 例患兒資料。相信隨著國際合作的廣泛深入,必將大大加速我