1、EGFR-TKI耐藥后治療策略,,靶向藥物的耐藥: 一個嚴峻的臨床問題,理解耐藥的機制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療策略,EGFR-TKI耐藥機制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制 EGFR-TKI獲得性耐藥機制,原發(fā)性耐藥 使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過臨床獲益,EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制,腫瘤驅(qū)動基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個患者的腫瘤組織中頻繁

2、出現(xiàn)，可能對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，被稱為腫瘤驅(qū)動基因。,EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制,肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）近期開展一項前瞻性研究，采用一種可以檢測出10種已知驅(qū)動突變（driver mutation）的多重檢測方法對肺癌組織進行評估。10種已知的驅(qū)動基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。 結(jié)果表明：54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動基因突變。意義：驅(qū)動基因在肺癌的發(fā)

3、展中起重要作用，根據(jù)患者的驅(qū)動基因突變檢測結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治療藥物。,肺腺癌驅(qū)動基因,Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al,“驅(qū)

4、動基因” 不斷完善中, 近一年又發(fā)現(xiàn)了ROS1, RET 融合基因,EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制,EGFR外顯子18~21(尤其是外顯子19和21)基因突變與吉非替尼等TKI藥物的療效相關(guān)。 由于肺腺癌患者EGFR敏感突變率僅占不到50%，所以近半數(shù)肺腺癌患者TKI治療無效，即原發(fā)耐藥。7-13% EGFR基因敏感突變NSCLC患者一線TKI治療無獲益，提示在這些TKI治療無效者中EGFR以外的驅(qū)動基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。,初

5、治患者需要進行EGFR突變檢測,NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南(中國版)2011年第一版.,IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略——《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》,EGFR-TKI耐藥機制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制EGFR-TKI獲得性耐藥機制,繼發(fā)性耐藥 接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進展延遲、癥狀

6、改善等）而后又惡化 將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者,EGFR TKI獲得性耐藥的臨床定義,之前接受過EGFR TKI單藥的治療或者腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評價CR或PR(按照RESIST或WHO標準),或SD(大于6個月)在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替

7、尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST或者WHO標準評價體內(nèi)腫瘤進展在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開始新的治療前，沒有進行全身性的治療,Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.,標準的解釋,EGFR-TKI單藥治療有效疾病進展時正在使用EGFR-TKI全身疾病進展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）,J Clin Oncol 28:357-360. 2009,EGFR-T

8、KI獲得性耐藥的可能機制,EGFR基因原位變異EGFR通路的激活仍是驅(qū)動腫瘤生長侵襲的重要因素，但當前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新的突變類型抵抗TKI的抑制作用原位變異有用藥獲得性突變和被動篩選兩種假說旁路激活EGFR通路不再是驅(qū)動腫瘤生長侵襲的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因擴增 ？？？,EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn),Lecia V. Sequist et al. Sci Transl

9、Med 3, 75ra26 (2011);,原位變異,旁路激活,原位擴增,T790M和MET擴增的獲得性突變和被動篩選模型,Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009,EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機制,Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009,原位變異,Riely et al. Clin Cancer Res 2006,,原位變異-T790M突變,位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親水性ATP及

10、TKIs的結(jié)合口袋約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲得性耐藥的50-60%預后更好？,Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 2010,耐藥細胞株數(shù)量與藥效關(guān)系,Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011);,耐人尋味的T790M突變,123個EUTAC 試驗的治療前標本被再次利

11、用檢測T790M突變情況 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 這個方法可以探測到1：5000的T790M突變,伴有T790M突變的病人預后更好??？,R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522),旁路激活,Pao et al 2010,旁路激活-MET Amplification,當腫瘤發(fā)生T790M突變時，EGFR TKI不再能抑制EGFR對Er

12、bB3的磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長當腫瘤發(fā)生MET擴增得時候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 導致腫瘤繼續(xù)生長,Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008,MET 擴增發(fā)生在~20% of erlotinib / gefitinib治療的NSCLCMET 擴增發(fā)生在~5% of 未經(jīng)TKI治療的NSCLC需要EGFR和MET兩個抑制劑的合作，才能誘導由于MET擴增而出現(xiàn)吉非替

13、尼耐藥的細胞株HCC827 細胞凋亡,Engelman JA et al. Science 2007,HCC827 GR,MET(+)EGFR(+),旁路激活-MET Amplification,EGFR與IGFR通路存在“cross-talk”,EGFR與IGFR的活化 有“此消彼長”的關(guān)系,,,ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor;

14、IRS: insulin receptor substrate,旁路激活-IGFR,Expert Opin Investig Drugs 2011,仍然有很多耐藥機制還不明確,Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,,EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療,Pao et al. 2010.,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代E

15、GFR-TKI+cetuximab新靶點藥物,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點藥物,EGFR敏感突變IRESSA與化療緩解率比較,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,哪種化療更好？ NEJ002：EGFR-TKI與鉑類對OS的影響,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstrac

16、t 7519.,NEJ002：其他標準藥物對OS的影響,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點藥物,TKI Re-challenge 兩種模式,,,,,,,再次EGFR-TKI的研究匯總,Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008;

17、Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中國肺癌雜志 2011; 張子瑾. 中國醫(yī)學科學院學報 2010,,,以往EGFR-TKI 獲益者再次

18、使用TKI更有效,以往吉非替尼療效,Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007,再次使用EGFR-TKI前接受過化療者療效更好,Hata A, et al. Lung Cancer 2011,吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較,Chinese Medical Journal 2011,(8.5m vs. 4.2m, P=0.146),耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGF

19、R-TKI+cetuximab新靶點藥物,耐藥后化療+TKI和化療的對比實驗,入組患者N=78,化療+厄羅替尼N=34,化療N=44,EGFR 突變狀態(tài):70名(90%)患者突變TKI中位治療時間15個月(范圍4-51個月)8名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時間11個月(范圍5-16個月),兩組基線特征均衡但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療,2012 ASCO abstract # 7524,研

20、究方法,回顧一項公共數(shù)據(jù)庫中EGFR TKI獲得耐藥的晚期NSCLC（按Jackman標注確認）納入繼續(xù)接受化療的患者比較厄羅替尼/化療或單獨化療的客觀緩解率盲審影像回顧及Fisher精確檢驗及多變量logistic回歸分析比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OSLog-rank檢驗及多變量Cox分析,研究結(jié)果,化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組。,2012 ASCO abstract # 75

21、24,OS：調(diào)整前后分析均提示OS無顯著差異,研究結(jié)論,繼續(xù)TKI同步化療可能會成為有價值的治療策略尤其是對癥狀有進展的患者能獲得更高緩解率需要進一步證實,2012 ASCO abstract # 7524,IMPRESS：進展時化療?吉非替尼,歐洲/日本/亞洲研究N=約2502012年第一季度開始,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點藥物,,B

22、IBW2992(Afatinib)+cetuximab,Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy groupConfirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients including 4/13 (29%) confirmed PRs in T790

23、M+NSCLC,2011 ASCO abstract # 7525,該試驗還在繼續(xù)入組病人，計劃入組240。,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點藥物,EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn),Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,針對耐藥靶點的治療策略,總結(jié)-臨床實踐,指南中指出一線