1、EGFR-TKI耐藥后治療策略,,靶向藥物的耐藥: 一個(gè)嚴(yán)峻的臨床問題,理解耐藥的機(jī)制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療策略,EGFR-TKI耐藥機(jī)制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制 EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制,原發(fā)性耐藥 使用EGFR-TKI后未曾出現(xiàn)過臨床獲益,EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制,腫瘤驅(qū)動(dòng)基因：在確定惡性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現(xiàn)有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個(gè)患者的腫瘤組織中頻繁

2、出現(xiàn)，可能對腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，被稱為腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。,EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制,肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）近期開展一項(xiàng)前瞻性研究，采用一種可以檢測出10種已知驅(qū)動(dòng)突變（driver mutation）的多重檢測方法對肺癌組織進(jìn)行評估。10種已知的驅(qū)動(dòng)基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。 結(jié)果表明：54%腫瘤樣本只存在一種驅(qū)動(dòng)基因突變。意義：驅(qū)動(dòng)基因在肺癌的發(fā)

3、展中起重要作用，根據(jù)患者的驅(qū)動(dòng)基因突變檢測結(jié)果，可決定是否給予患者相應(yīng)的靶向治療藥物。,肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因,Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al,“驅(qū)

4、動(dòng)基因” 不斷完善中, 近一年又發(fā)現(xiàn)了ROS1, RET 融合基因,EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制,EGFR外顯子18~21(尤其是外顯子19和21)基因突變與吉非替尼等TKI藥物的療效相關(guān)。 由于肺腺癌患者EGFR敏感突變率僅占不到50%，所以近半數(shù)肺腺癌患者TKI治療無效，即原發(fā)耐藥。7-13% EGFR基因敏感突變NSCLC患者一線TKI治療無獲益，提示在這些TKI治療無效者中EGFR以外的驅(qū)動(dòng)基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。,初

5、治患者需要進(jìn)行EGFR突變檢測,NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)2011年第一版.,IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進(jìn)行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略——《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》,EGFR-TKI耐藥機(jī)制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機(jī)制EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制,繼發(fā)性耐藥 接受EGFR-TKI治療后出現(xiàn)療效（腫瘤緩解、進(jìn)展延遲、癥狀

6、改善等）而后又惡化 將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者,EGFR TKI獲得性耐藥的臨床定義,之前接受過EGFR TKI單藥的治療或者腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評價(jià)CR或PR(按照RESIST或WHO標(biāo)準(zhǔn)),或SD(大于6個(gè)月)在最近的30天內(nèi)接受持續(xù)的吉非替

7、尼或厄羅替尼治療,根據(jù)RESIST或者WHO標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)體內(nèi)腫瘤進(jìn)展在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開始新的治療前，沒有進(jìn)行全身性的治療,Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60.,標(biāo)準(zhǔn)的解釋,EGFR-TKI單藥治療有效疾病進(jìn)展時(shí)正在使用EGFR-TKI全身疾病進(jìn)展不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）,J Clin Oncol 28:357-360. 2009,EGFR-T

8、KI獲得性耐藥的可能機(jī)制,EGFR基因原位變異EGFR通路的激活仍是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長侵襲的重要因素，但當(dāng)前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現(xiàn)新的突變類型抵抗TKI的抑制作用原位變異有用藥獲得性突變和被動(dòng)篩選兩種假說旁路激活EGFR通路不再是驅(qū)動(dòng)腫瘤生長侵襲的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因擴(kuò)增 ？？？,EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn),Lecia V. Sequist et al. Sci Transl

9、Med 3, 75ra26 (2011);,原位變異,旁路激活,原位擴(kuò)增,T790M和MET擴(kuò)增的獲得性突變和被動(dòng)篩選模型,Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009,EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機(jī)制,Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009,原位變異,Riely et al. Clin Cancer Res 2006,,原位變異-T790M突變,位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，是親水性ATP及

10、TKIs的結(jié)合口袋約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲得性耐藥的50-60%預(yù)后更好？,Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 2010; Oxnard et al 2010,耐藥細(xì)胞株數(shù)量與藥效關(guān)系,Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011);,耐人尋味的T790M突變,123個(gè)EUTAC 試驗(yàn)的治療前標(biāo)本被再次利

11、用檢測T790M突變情況 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 這個(gè)方法可以探測到1：5000的T790M突變,伴有T790M突變的病人預(yù)后更好！？,R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522),旁路激活,Pao et al 2010,旁路激活-MET Amplification,當(dāng)腫瘤發(fā)生T790M突變時(shí)，EGFR TKI不再能抑制EGFR對Er

12、bB3的磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長當(dāng)腫瘤發(fā)生MET擴(kuò)增得時(shí)候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 導(dǎo)致腫瘤繼續(xù)生長,Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008,MET 擴(kuò)增發(fā)生在~20% of erlotinib / gefitinib治療的NSCLCMET 擴(kuò)增發(fā)生在~5% of 未經(jīng)TKI治療的NSCLC需要EGFR和MET兩個(gè)抑制劑的合作，才能誘導(dǎo)由于MET擴(kuò)增而出現(xiàn)吉非替

13、尼耐藥的細(xì)胞株HCC827 細(xì)胞凋亡,Engelman JA et al. Science 2007,HCC827 GR,MET(+)EGFR(+),旁路激活-MET Amplification,EGFR與IGFR通路存在“cross-talk”,EGFR與IGFR的活化 有“此消彼長”的關(guān)系,,,ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor;

14、IRS: insulin receptor substrate,旁路激活-IGFR,Expert Opin Investig Drugs 2011,仍然有很多耐藥機(jī)制還不明確,Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,,EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療,Pao et al. 2010.,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代E

15、GFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物,EGFR敏感突變IRESSA與化療緩解率比較,Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.,哪種化療更好？ NEJ002：EGFR-TKI與鉑類對OS的影響,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstrac

16、t 7519.,NEJ002：其他標(biāo)準(zhǔn)藥物對OS的影響,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物,TKI Re-challenge 兩種模式,,,,,,,再次EGFR-TKI的研究匯總,Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008;

17、Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中國肺癌雜志 2011; 張子瑾. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào) 2010,,,以往EGFR-TKI 獲益者再次

18、使用TKI更有效,以往吉非替尼療效,Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007,再次使用EGFR-TKI前接受過化療者療效更好,Hata A, et al. Lung Cancer 2011,吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較,Chinese Medical Journal 2011,(8.5m vs. 4.2m, P=0.146),耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGF

19、R-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物,耐藥后化療+TKI和化療的對比實(shí)驗(yàn),入組患者N=78,化療+厄羅替尼N=34,化療N=44,EGFR 突變狀態(tài):70名(90%)患者突變TKI中位治療時(shí)間15個(gè)月(范圍4-51個(gè)月)8名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時(shí)間11個(gè)月(范圍5-16個(gè)月),兩組基線特征均衡但聯(lián)合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療,2012 ASCO abstract # 7524,研

20、究方法,回顧一項(xiàng)公共數(shù)據(jù)庫中EGFR TKI獲得耐藥的晚期NSCLC（按Jackman標(biāo)注確認(rèn)）納入繼續(xù)接受化療的患者比較厄羅替尼/化療或單獨(dú)化療的客觀緩解率盲審影像回顧及Fisher精確檢驗(yàn)及多變量logistic回歸分析比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OSLog-rank檢驗(yàn)及多變量Cox分析,研究結(jié)果,化療組緩解率調(diào)整后，厄羅替尼聯(lián)合化療組優(yōu)于單純化療組。,2012 ASCO abstract # 75

21、24,OS：調(diào)整前后分析均提示OS無顯著差異,研究結(jié)論,繼續(xù)TKI同步化療可能會(huì)成為有價(jià)值的治療策略尤其是對癥狀有進(jìn)展的患者能獲得更高緩解率需要進(jìn)一步證實(shí),2012 ASCO abstract # 7524,IMPRESS：進(jìn)展時(shí)化療?吉非替尼,歐洲/日本/亞洲研究N=約2502012年第一季度開始,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物,,B

22、IBW2992(Afatinib)+cetuximab,Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy groupConfirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients including 4/13 (29%) confirmed PRs in T790

23、M+NSCLC,2011 ASCO abstract # 7525,該試驗(yàn)還在繼續(xù)入組病人，計(jì)劃入組240。,耐藥后的治療選擇,化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點(diǎn)藥物,EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現(xiàn),Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);,針對耐藥靶點(diǎn)的治療策略,總結(jié)-臨床實(shí)踐,指南中指出一線