1、基因與疾病,——第十組,基因,基因（遺傳因子）是遺傳的物質基礎，最少構成生命需要382個基因，是DNA或RNA分子上具有遺傳信息的特定核苷酸序列?；蛲ㄟ^復制把遺傳信息傳遞給下一代，使后代出現(xiàn)與親代相似的性狀。也通過突變改變這自身的締合特性，儲存著生命孕育、生長、凋亡過程的全部信息，通過復制、表達、修復，突變，完成生命繁衍、細胞分裂和蛋白質合成等重要生理過程。生物體的生、長、病、老、死等一切生命現(xiàn)象都與基因有關。它也是決定生命健康的內在

2、因素。,基因,基因有兩個特點，一是能忠實地復制自己，以保持生物的基本特征；二是基因能夠“突變”，突變絕大多數(shù)會導致疾病，另外的一小部分是非致病突變。非致病突變給自然選擇帶來了原始材料，使生物可以在自然選擇中被選擇出最適合自然的個體。 人體基因組圖譜好比是一張能說明構成每個人體細胞脫氧核糖核酸（DNA)的30億個堿基對精確排列的“地圖”?？茖W家們認為，通過對每一個基因的測定，人們將能夠找到新的方法來治療和預防許多疾病，如

3、癌癥和心臟病等。該圖非常形象地把基因家族的基因片段描繪出來。,DNA,基因與疾病的關系,人的疾病和基因又有什么關聯(lián)呢?人生病有各種各樣的因素，但不外乎于內因和外因兩類。內在的因素最根本的就是基因，現(xiàn)在醫(yī)學研究表明，所有的疾病或多或少都和基因有一些關聯(lián)，主要是由于基因的改變、突變和表達的改變造成的，所以說為什么人會生病看來是個簡單的問題，其實卻是目前我們醫(yī)學遺傳研究學中最基本的問題。一般來講，人體內大約有四萬個基因，但不是說每個基因都是正

4、常的，有些是有缺陷的，而這些有缺陷的基因往往成為致病基因。目前，一般來說看上去正常的、沒有病的健康人，他身上都帶有5個至6個致病基因，只不過他身體內還有一套正常的基因代替致病基因在起作用，因而致病基因沒有表現(xiàn)出來。,基因病,以基因組學為基礎，從疾病和健康的角度考慮，人類的疾病直接或間接與基因有關，如所有的遺傳病，都是由于基因結構異?；蚧虮磉_異常所引起的；有些疾病則是環(huán)境因素與遺傳因素綜合作用的結果，如吸煙引起肺癌。因此有基因病之稱。根

5、據(jù)這個概念，人類疾病大致分為以下三類：,1. 單基因遺傳病,單基因遺傳病是指受一對等位基因控制的遺傳病，有6600多種，并且每年在以10-50種的速度遞增，單基因遺傳病已經對人類健康構成了較大的威脅。較常見的有紅綠色盲、血友病、白化病等。根據(jù)致病基因所在染色體的種類，通常又可分五類： 一、常染色體顯性遺傳病 二、常染色體隱性遺傳病 三、X染色體顯性遺傳病 四、X染色體隱性遺傳病 五、

6、Y染色體遺傳病,一、常染色體顯性遺傳病,致病基因為顯性并且位于常染色體上，等位基因之一突變，雜合狀態(tài)下即可發(fā)病。致病基因可以是生殖細胞發(fā)生突變而新產生，也可以是由雙親任何一方遺傳而來的。此種患者的子女發(fā)病的概率相同，均為1/2。此種患者的異常性狀表達程度可不盡相同。,常見常染色體顯性遺傳病的病因和臨床表現(xiàn) 1、多指（趾）、并指（趾）。臨床表現(xiàn)：5指（趾）之外多生1~2指（趾），有的僅為一團軟組織，無關節(jié)及韌帶，也有的有骨組織。2

7、、珠蛋白生成障礙性貧血。病因：珠蛋白肽鏈合成不足或缺失。臨床表現(xiàn)：貧血。3、多發(fā)性家族性結腸息肉。病因：息肉大小不等，可有蒂，也可以是廣底的，分布在下段結腸或全部結腸。臨床表現(xiàn)：便血，常有腹痛、腹瀉。4、多囊腎。病因：腎實質形成大小不等的囊泡，多為雙側。臨床表現(xiàn)：腹痛，血尿，腹部有腫塊，高血壓和腎功能衰竭。5、先天性軟骨發(fā)育不全。病因：長骨干骺端軟骨細胞形成障礙，軟骨內成骨變粗，影響骨的長度，但骨膜下成骨不受影響。臨床表現(xiàn)：

8、四肢粗短，軀干相對長，垂手不過髖關節(jié)，手指短粗，各指平齊，頭圍較大，前額前突出，馬鞍型鼻梁，下頦前突，腰椎明顯前突，臀部后凸。6、先天性成骨發(fā)育不全。臨床表現(xiàn)：以骨骼易折、鞏膜藍色、耳聾為主要特點。7、視網膜母細胞瘤。臨床表現(xiàn)：視力消失，瞳孔呈黃白色，發(fā)展可引起青光眼，眼球突出。,常染色體顯性遺傳方式,二、常染色體隱性遺傳病,致病基因為隱性并且位于常染色體上，基因性狀是隱性的，即只有純合子時才顯示病狀。此種遺傳病父母雙方均為致

9、病基因攜帶者，故多見于近親婚配者的子女。子代有1/4的概率患病，子女患病概率均等。許多遺傳代謝異常的疾病，屬常染色體隱性遺傳病。按照“一基因、一個酶” 或“一個順反子、一個多肽”的概念，這些遺傳代謝病的酶或蛋白分子的異常,來自各自編碼基因的異常。,常見常染色體隱性遺傳病的病因和臨床表現(xiàn) 1、白化病。病因：黑色素細胞缺乏酪氨酸酶，不能使酪氨酸變成黑色素。臨床表現(xiàn)：毛發(fā)銀白色或淡黃色，虹膜或脈絡膜不含色素，因而虹膜和瞳孔呈藍或淺紅色，

10、且畏光，部分有曲光不正、斜視及眼球震顫，少數(shù)患者智力低下。2、苯丙酮尿癥。肝臟中缺乏苯丙氨酸羥化酶，使苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸，只能變成苯丙酮酸，大量苯丙氨酸及苯丙酮酸累積在血和腦積液中，并隨尿排出，對嬰兒神經系統(tǒng)造成不同程度的傷害，并抑制產生黑色素的酪氨酸酶，致使患兒皮膚毛發(fā)色素淺。臨床表現(xiàn)：不同程度的智力低下，皮膚毛發(fā)色淺，尿有發(fā)霉臭味，發(fā)育遲緩       &

11、#160;  。3、半乳糖血癥。病因：由于α1－磷酸半乳糖尿苷轉移酶缺乏，使半乳糖代謝被阻斷，而積聚在血、尿、組織內，對細胞有損害，主要侵害肝、腎、腦及晶狀體。臨床表現(xiàn)：嬰兒出生數(shù)周后出現(xiàn)體重不增、嘔吐、腹瀉、腹水等癥狀，可出現(xiàn)低血糖性驚厥、白內障、智力低下等。 4、粘多糖病。病因：粘多糖類代謝的先天性障礙，各種組織細胞內積存大量的粘多糖，形成大泡。臨床表現(xiàn)：出生時正常，6個月到2歲時開始發(fā)育遲緩，可有智

12、力及語言落后，表情呆板，皮膚略厚，似粘液水腫，可有骨關節(jié)多處畸形。5、先天性腎上腺皮質增生癥。病因：腎上腺皮質合成過程中的各種酶缺乏。臨床表現(xiàn)：女性患者男性化，嚴重者可呈兩性畸形；男性患者外生殖器畸形，假性性早熟，可合并高血壓、低血鉀等癥狀。,常染色體隱性遺傳方式,三、X染色體顯性遺傳病,X染色體顯性遺傳病病種較少，有抗維生素D性佝僂病等。這類病女性發(fā)病率高，這是由于女性有兩條X染色體，獲得這一顯性致病基因的概率高之故，但病情較

13、男性輕。男性患者病情重，他的全部女兒都將患病。,常見X染色體顯性遺傳病的病因和臨床表現(xiàn) 1、抗維生素D佝僂病。病因：甲狀腺功能不足，影響體內磷、血鈣的代謝過程，致使血磷降低，且維生素D治療效果不好。臨床表現(xiàn)為：身材矮小，可伴佝僂病和骨質疏松癥的各種表現(xiàn)。2、家族性遺傳性腎炎。病因：腎小管發(fā)育異常，集合管比常人分支少，呈囊狀，遠曲小管薄，但近曲小管變化輕。臨床表現(xiàn)為：慢性進行性腎炎，反復發(fā)作性血尿，1/3~1/2患者伴神經性耳聾。,

14、X染色體顯性遺傳方式,常見X伴性隱性遺傳病的病因和臨床表現(xiàn) 1、血友病A。病因：血漿中抗血友病球蛋白減少，AHG即第Ⅷ因子凝血時間延長。臨床表現(xiàn)：輕微創(chuàng)傷即出血不止，不出血時與常人無異。2、血友病B。病因：血漿中缺乏凝血酶成份PTC，即第Ⅸ因子。臨床表現(xiàn)同血友病A。3、色盲。臨床表現(xiàn)：全色盲對所有顏色看成無色，紅綠色盲為不能區(qū)別紅色和綠色。4、進行性肌營養(yǎng)不良。病因：為原發(fā)性橫紋肌變性并進行性發(fā)展。臨床表現(xiàn)：初為行走笨拙，易跌

15、到，登梯及起立時有困難，從仰臥到起立必須先俯臥，雙手撐地，再用兩手扶小腿、大腿才能站起。進行性肌肉萎縮，但一般不累及面部及手部肌肉。,X染色體隱性遺傳方式,五、Y染色體遺傳病,這類遺傳病的致病基因位于Y染色體上，X染色體上沒有與之相對應的基因，所以這些基因只能隨Y染色體傳遞，由父傳子，子傳孫，如此世代相傳。因此，被稱為“全男性遺傳”。常見Y染色體遺傳病有人類外耳道多毛癥、鴨蹼病、箭豬病等。,2 、多基因遺傳病,多基因遺傳病是遺傳信息通

16、過兩對以上致病基因的累積效應所致的遺傳病 ，其遺傳效應較多地受環(huán)境因素的影響。與單基因遺傳病相比，多基因遺傳病不是只由遺傳因素決定，而是遺傳因素與環(huán)境因素共同起作用，且一般有家族性傾向 。,常見的多基因遺傳病種,如先天性心臟病、小兒精神分裂癥、家族性智力低下、脊柱裂、無腦兒、少年型糖尿病、先天性肥大性幽門狹窄、消化性潰瘍、冠心病、重度肌無力、先天性巨結腸、氣道食道瘺、先天性腭裂、先天性髖脫位、先天性食道閉鎖、馬蹄內翻足、原發(fā)性癲癇、躁狂

17、抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睪丸下降不全、腦積水、原發(fā)性高血壓、冠心病等。,基因型疾病對人類生活的影響,人類基因型疾病嚴重危害著人類的遺傳物質——基因，給家庭帶來不應有的負擔和不幸。,我國人類遺傳病的概況,我國大約有20%~25%的人中有各種基因疾病。,1、我國的新生兒中，約1.3%有嚴重的出生缺陷或先天畸形。估計其中70%～80%涉及遺傳因素 2、自然流產（spontaneous abortion）約占全部妊娠的7

18、%，其中約有50%是染色體畸變所造成的  3、出生后，由于攜帶的致病基因的表達還可能出現(xiàn)各種遺傳病，每個人一生中約3%～5%的可能性患某種遺傳病  4、我國城市中兒童死亡的原因中，遺傳病、先天畸形和惡性腫瘤是第1位；農村中，這種死因占兒童死亡原因的第2位5、在兒童醫(yī)院中，住院病兒約有1/4～1/3是患有與遺傳有關的疾病   6、如果從人群中的患病率來估計

19、，人群中約有20%～25%的人患某種遺傳病   7、體細胞遺傳病中的惡性腫瘤構成我國不同地區(qū)人群中死亡原因的第一位或第二位   8、智力低下或智能發(fā)育不全（MR）在我國的發(fā)生率約為2.2%，其中1/3以上有多基因、單基因或染色體改變的遺傳基礎   9、據(jù)估計，每個人都是5～6種有害基因的攜帶者，這稱為遺傳負荷（genetic load）

20、,基因型疾病往往能夠通過遺傳來傳給下一代。因此，產生了優(yōu)生的概念。,英國學者高爾頓在1883年首先提出了“優(yōu)生學”一詞，就是應用遺傳學原理改善人類基因素質的科學。優(yōu)生就是讓每個家庭生育出健康的孩子，減少基因型疾病的產生。我國目前實行的計劃生育政策，對于人口增長，提高人民健康水平和生活水平有著十分重要的意義。在控制人口增長的同時，進一步提高了人口的素質。我們必須看到，我國人口的身體素質與一些發(fā)達國家相比，在嬰兒死亡率、平均壽命等各項指標

21、方面還存在著差距，我們必須認真執(zhí)行我國的人口政策。,為了減少基因型疾病，我們需要執(zhí)行優(yōu)生的措施。,1. 禁止近親結婚近親結婚會提高基因型疾病的發(fā)病率。,我國婚姻法規(guī)定：“直系血親和三代以內的旁系血親禁止結婚”。近親主要是指直系血親和三代以內的旁系血親。直系血親為直接血緣關系的親屬，即生育自己和自己所生的上下各代親屬。旁系血親為直系血親以外，在血緣上同出一緣的親屬。,2.進行遺傳咨詢,遺傳咨詢又叫“遺傳商談”或“遺傳勸導”，主要包

22、括以下內容和步驟1.醫(yī)生對咨詢對象和有關的家庭成員進行身體檢查，并且詳細了解家庭病史，在此基礎上做出診斷，如咨詢對象或家庭是否患有某種遺傳性基因疾病。2分析遺傳病的傳遞方式，也就是判斷出是什么類型的遺傳病。3推算出后代再發(fā)風險率。4.向咨詢對象提出防治這種基因型遺傳病的對策、方法和建議，如終止妊娠、進行產前診斷等，并且解答咨詢對象提出的各種問題。,3.適齡生育,女子最適合生育的年齡一般是24~29歲。由于女子的自身發(fā)育要到24~

23、25歲才能完成，因此，過早生育對母子健康都不利。統(tǒng)計數(shù)字表明，20歲以下的婦女所生的子女中，各種基因型遺傳病的發(fā)病率要比24~34歲的婦女所生的子女的發(fā)病率高出50%。但是婦女過晚生育也不利于優(yōu)生。,例如，40歲以上的婦女所生的子女中，21三體綜合征患兒的發(fā)病率，要比24到34歲的婦女所生的發(fā)病率高出10倍。,適齡生育對于預防基因型遺傳病具有重要的意義。,產前診斷是指在出生前對胚胎或胎兒的發(fā)育狀態(tài)、是否患有疾病等方面進行檢測診斷。從而

24、掌握先機，對可治性疾病，選擇適當時機進行宮內治療；對于不可治療性疾病，能夠做到知情選擇。,4.產前診斷,廣義的產前診斷對象包括：反復早孕期自然流產；既往出生缺陷病史；家族分子遺傳病史；神經管缺陷家族史；妊娠合并1型糖尿病、高血壓、癲癇、哮喘；曾暴露于藥物、病毒、環(huán)境危害；父母近親。,遺傳病基因治療,遺傳病基因治療技術的原理,是把具有正常功能的基因，通過特殊的基因載體(如病毒)或機 械性方法(如微量注射)，引入患某種遺傳病的患

25、者細胞內，達到根治遺傳病的目的?；蛑委熆梢苑譃閮深?，一是體細胞基因治療，二是生殖細胞基因治療。前者較易于進行，后者則技術上較為復雜，并且關系到倫理問題，目前基本沒有在人體上進行。,基因治療的基本要求,在試驗動物中證明所插入的基因能正確進入靶細胞中插入的基因能夠存留在靶細胞中并且發(fā)揮作用基因表達的水平適當，并且受機體控制對細胞無損害,嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）,遺傳病基因治療技術現(xiàn)狀,許多人贊同的體細胞療法，但毫不猶豫地懷疑允

26、許種系基因療法可能會帶來對未來不可預見的影響。也有人認為，經過適當?shù)恼{控和保障，種系基因療法是一種迄今取得的進展邏輯的延伸，道德上可以接受的程序。,靶細胞選擇,轉基因治療中的靶細胞選用應該是在體內能保持相當長的壽命或者具有分裂能力的細胞，這樣才能使被轉入的基因能有效地、長期地發(fā)揮“治療”作用。因此干細胞、前體細胞都是理想的轉基因治療靶細胞。以目前的觀點看，骨髓細胞是唯一滿足以上標準的靶細胞，而骨髓的抽取，體外培養(yǎng)、再植入等所涉及的技術都

27、已成熟；另一方面，骨髓細胞還構成了許多組織細胞(如單核巨噬細胞)的前體。因此，不僅一些涉及血液系統(tǒng)的疾病如ADA缺乏癥（即前文提到的嚴重聯(lián)合免疫缺陷病SCID）、珠蛋白生成障礙性貧血、鐮狀細胞貧血、CGD等的基因治療都以骨髓細胞作為靶細胞，而且一些非血液系統(tǒng)疾病如苯丙酮尿癥、溶酶體儲積病等也以此作為靶細胞。除了骨髓以外，肝細胞、神經細胞、內皮細胞、肌細胞也可作為靶細胞來研究或實施轉基因治療,載體選擇,目前用于轉基因的載體有許多，最常用的

28、有質粒、病毒載體。在選擇載體時，需要考慮的是載體對機體的毒性、載體所攜帶的轉錄啟動子啟動轉錄的效率、載體對靶細胞的轉染效率等。為了能夠攜帶一些較大的基因(如DNA基因)，近年來也探索了一些用較大的質粒(如人工酵母染色體—YAC)來實現(xiàn)大片段基因的轉染。,目的基因的表達,目的基因的表達是基因治療的關鍵之一。為此，可運用基因擴增等方法適當提高外源基因在細胞中的拷貝數(shù)。在重組病毒上連接啟動子或增強子等基因表達的控制信號，使整合在宿主基因組中的

29、新基因高效表達，產生所需的某種蛋白質。,轉基因過程中注意事項,必須考慮到被轉基因在靶細胞中具有適當?shù)谋磉_效率。盡管在某些遺傳病，正?；?％一5％的表達量就可能不會發(fā)病，但像珠蛋白生成障礙性貧血等疾病則需要較高的表達水平。被轉基因的表達必須受到嚴格的調控，做到這一點雖然很難，但在某些疾病，過少的基因表達不能達到治療目的，而過多的表達又會引起不良反應，因此，這就需要嚴格的體外試驗和動物試驗。大片段基因的轉染以及不分裂細胞的轉染都需要特

30、別的考慮，否則難以達到預期效果。,種系基因治療,種系基因治療不僅在技術上更困難，而且也提出了更多的道德挑戰(zhàn)。種系基因治療的主要方法有：治療前對嚴重的基因缺陷的母親進行了胚胎植入（需要在體外??授精技術的使用）直接治療病患成人的生殖細胞（精子或卵子細胞）的遺傳缺陷，使缺陷基因不會被傳遞到他們的后代。 這種方法需要的技術專長，刪除有缺陷的基因，插入正?；?。,遺傳病基因治療技術的發(fā)展趨勢,基因治療是一種新的治療手段，可以治療多種疾病，包

31、括癌癥、遺傳性疾病、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病。癌癥基因治療是基因治療的主要應用領域。過去幾年里，全球基因治療臨床試驗取得了很大的進步。實際上，基因治療也遇到了很多困難。未來，基因治療的主要目標是發(fā)展安全和高效的基因導入系統(tǒng)，它們能將外源遺傳物質靶向性地導入到特異的細胞。在過去的40年，基因療法已經為諸如癌癥、心血管疾病、人類免疫缺陷病毒（HIV）、血友病隱性單基因疾病等許多疾病的進行了臨床研究。 迄今為止，在28個國家已