1、第十六章新藥研究概論新藥研究是一個涉及多種學科和領域的系統(tǒng)工程，構建化學結構是創(chuàng)制新藥的起始點。這里新藥是指新的化學實體（newchemicalentitiesNCE）。藥物分子設計（moleculardrugdesign）是新藥研究的主要途徑和手段。藥物分子設計可分為兩個階段，即先導化合物的產(chǎn)生（leaddiscovery）和先導化合物的優(yōu)化（leadoptimization）。這兩部分是有機地交互聯(lián)系在一起的，屬于藥物化學研究范疇。

2、先導化合物（leadcompound）又稱原型物，簡稱先導物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種特定生物活性并且結構新穎的化合物。先導物雖具有確定的藥理作用，但因其存在的某些缺陷，如藥效不夠高，選擇性作用不夠強，藥代動力學性質不合理，生物利用度不好，化學穩(wěn)定性差，或毒性較大等，并非都能直接藥用，但可作為結構修飾和結構改造的模型，從而最終獲得預期藥理作用的藥物。一、先導化合物的產(chǎn)生途徑和方法（一）從天然生物活性物質中發(fā)現(xiàn)先導物從天然的植物

3、、微生物、動物和內源性活性物質中發(fā)現(xiàn)先導物占有重要位置，常能發(fā)現(xiàn)新的結構類型。臨床上使用的多種藥物，例如抗生素類、維生素類、生物堿類、甾體激素類等藥物等都是從天然資源中提取、分離、鑒定出的活性成分。目前，從天然資源中更多是從植物中分離有效成分，仍是尋找新藥的重要途徑。例如我國發(fā)現(xiàn)的抗瘧新藥青蒿素(Artemisinin)。20世紀50年代，瘧疾的化學治療由于找到了氯喹(chloquine)等有效藥物，使瘧疾的傳染得到了有效控制，但是20

4、世紀60年代初，惡性瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生了耐藥性，尋找新型的抗瘧藥成為世界性的問題。我國學者在20世紀70年代從中草藥黃花蒿（青蒿）中分離出青蒿素，與臨床上正在使用的抗瘧藥結構類型不同，為倍半萜類化合物。青蒿素對耐氯喹的惡性瘧原蟲感染的鼠瘧有效。青蒿素是從天然生物活性物質中發(fā)現(xiàn)先導物，雖然可以作為新型抗瘧藥用于臨床，但是存在生物利用度低和復發(fā)率高的缺點，對其進行結構優(yōu)化，將青蒿素用硼氫化鈉還原，得到雙氫青蒿素(Dihydroarteamis

5、inin)比青蒿素療效高一倍，雙氫青蒿素的甲基化產(chǎn)物蒿甲醚(Artemether)鼠瘧篩選表明抗瘧活性強于青蒿素10~20倍。將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽稱為青蒿琥酯(Artesunate)可制備注射劑，用于危重的腦型瘧疾。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中國藥典，并已在國外注冊，進入國際市場。上述以青蒿素為例，簡要說明了先導化合物的產(chǎn)生和先導化合物的優(yōu)化的過程。先導物一般可采用多種方法進行優(yōu)化，常用的有剖裂物、類似物、引入雙鍵、合環(huán)

6、和開環(huán)、大基團的引入、去除或置換、改變基團的電性、生物電子等排、前體藥物設計、軟藥等。其中生物電子等排和前體藥物設計應用較普遍。（一）生物電子等排1經(jīng)典的電子等排體：最外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子都可認為是電子等排體。例如：降血糖藥氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一價電子等排體NH2CH3Cl間相互取代的結果。2生物電子等排體（非經(jīng)典的電子等排體）：分子或基團的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時，都可以認為