1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院 龔瑤,不是傳染病，不是腫瘤有遺傳傾向性具有多種自身抗體、多臟器受累，病程遷延反復(fù),系統(tǒng)性紅斑狼瘡Systemic Lupus Erythematosus SLE,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,,多種自身抗體存在,多系統(tǒng)損害,一、概述,多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病血清存在以抗核抗體(ANA)為代表的多種自身抗體以病情緩解和急性發(fā)作交替為特點(diǎn)育齡女性多見，男:女=1:7-9患病率：100/10萬（

2、黑人）>40/10萬（北歐） 30.13-70.41/10萬(我國）,SLE 性別年齡分布圖,一、概述,SLE的病因迄今未明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其病理改變幾乎可發(fā)生于人體任何系統(tǒng)、器官、組織或細(xì)胞，每一具體患者由于遺傳因素、誘發(fā)因素、起病緩慢、病程長(zhǎng)短、治療經(jīng)過不同表現(xiàn)各異。,,一、概述,二、病因,遺傳環(huán)境因素雌激素,1、遺傳,流行病學(xué)：第1代親屬患病率是普通人群的8倍；同卵雙生子為異卵雙生子的5-10倍

3、易感基因，是一種多基因疾?。籋LA-III類的C2或C4缺損，HLA-II類的DR2、DR3頻率異常推測(cè)多個(gè)基因在某種條件（環(huán)境）下相互作用改變了正常免疫耐受性而致病,二、病因,2、環(huán)境因素,陽光 紫外線照射?皮膚上皮細(xì)胞凋亡?新抗原暴露?自身抗原藥物、化學(xué)試劑、微生物病原體等也可誘發(fā)疾病,二、病因,3、雌激素,女性發(fā)病明顯高于男性（更年期前階段9:1，兒童及老人為3:1）不論男女，體內(nèi)雌二醇的代謝產(chǎn)物16?-羥雌酮顯著?女性避

4、孕藥可誘發(fā)狼瘡樣綜合征,二、病因,三、發(fā)病機(jī)制免疫復(fù)合物沉積,外來抗原→B細(xì)胞活化→B細(xì)胞通過交叉反應(yīng)與模擬外來抗原的自身抗原相結(jié)合→將抗原遞呈給T細(xì)胞→T細(xì)胞活化刺激下→B細(xì)胞產(chǎn)生大量的自身抗體,造成組織損傷.,三、發(fā)病機(jī)制,,,1、致病性自身抗體,IgG型為主,與自身抗原有很高的親和力 抗血小板抗體 血小板減少 抗紅細(xì)胞抗體 紅細(xì)胞破壞

5、,溶貧 抗SSA抗體(Ro) 新生兒心臟傳導(dǎo)阻滯 抗磷脂抗體 抗磷脂抗體綜合征 抗核糖體抗體 神經(jīng)精神狼瘡,,,,,,三、發(fā)病機(jī)制,2、致病性免疫復(fù)合物,清除IC的機(jī)制異常,IC形成過多（抗體量多）,IC不能被吞噬或排出,增高的原因有:,三、發(fā)病機(jī)制,3、T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能失調(diào)

6、,CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能失調(diào)，不能抑制CD4+T細(xì)胞，B細(xì)胞持續(xù)活化產(chǎn)生自身抗體。T細(xì)胞的功能異常以致新抗原不斷出現(xiàn)，使自身免疫持續(xù)存在。,三、發(fā)病機(jī)制,四、病理改變,炎癥反應(yīng)和血管異常,免疫復(fù)合物的沉積,抗體的直接侵襲,血管壁的炎癥和壞死繼發(fā)血栓,局部組織缺血和功能障礙,,,,受損器官的特征性改變:,蘇木紫小體:細(xì)胞核受抗體作用變性為嗜酸性團(tuán)塊洋蔥皮樣改變:小動(dòng)脈周圍有顯著向心性纖維增生,明顯表現(xiàn)于脾中央動(dòng)脈

7、,,四、病理改變,,消化系統(tǒng),眼,抗磷脂綜合征,血液系統(tǒng),神經(jīng)系統(tǒng),肺臟,心血管,肌肉骨骼,皮膚粘膜,漿膜炎,腎臟,全身癥狀,干燥綜合征,SLE,五、臨床表現(xiàn),SLE主要臨床癥狀（Kelly）,五、臨床表現(xiàn),發(fā)熱：90%發(fā)熱，多低、中度熱 - 狼瘡活動(dòng)時(shí)熱型不規(guī)則，急起高熱或長(zhǎng)期低熱可為唯一首發(fā)癥狀畏寒、寒戰(zhàn)少見，除了伴有感染時(shí)疲倦、乏力、體重下降,1、全身癥狀,五、臨床表現(xiàn),狼瘡特異性皮疹 急性

8、皮疹：頰部紅斑 亞急性皮疹：亞急性皮膚型紅斑狼瘡 慢性皮疹：盤狀紅斑，狼瘡性脂膜炎， 黏膜狼瘡，腫脹性狼瘡，凍瘡樣狼瘡非特異性皮疹 光敏感、脫發(fā)、甲周紅斑、網(wǎng)狀青斑、 雷諾現(xiàn)象,2、皮膚與粘膜,五、臨床表現(xiàn),五、臨床表現(xiàn),,蝶形紅斑,面部及軀干皮疹,雷諾氏現(xiàn)象,指掌部 紅斑,盤狀紅斑,五、臨床表現(xiàn),50%以上急性發(fā)作期出現(xiàn)中小量胸腔積液（滲出液）、中小量心包積液,3、漿膜炎

9、,五、臨床表現(xiàn),,關(guān)節(jié)痛,肌痛,股骨頭壞死,肌肉關(guān)節(jié),,,,對(duì)稱性多關(guān)節(jié)腫痛，非侵蝕性關(guān)節(jié)炎、肌痛和無力，5%-10%出現(xiàn)肌炎，部分患者股骨頭壞死,4、肌肉關(guān)節(jié),五、臨床表現(xiàn),,Jaccoud’s 關(guān)節(jié)病,五、臨床表現(xiàn),5、腎臟,表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿，乃至腎功能衰竭。50%-70%的SLE病程中會(huì)累及腎臟，腎活檢幾乎100%SLE均有腎臟病理學(xué)改變。LN對(duì)SLE預(yù)后影響甚大，腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。,五、臨

10、床表現(xiàn),,狼瘡腎炎病理分型,1,2,3,1.I型 正?；蜉p微病變型 2.II型 系膜病變型3.III型 局灶增殖型,五、臨床表現(xiàn),,,狼瘡腎炎病理分型,4、IV型 彌漫增殖型5、V型 膜性病變型6、VI型 腎小球硬化型,4,5,6,五、臨床表現(xiàn),細(xì)胞增生,細(xì)胞浸潤(rùn),纖維素樣壞死,核破裂,細(xì)胞性新月體,透明血栓,白金耳,腎小管間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤(rùn),腎組織活動(dòng)性病變,活動(dòng)性指標(biāo)高者，腎損害進(jìn)展較快，但積極治療仍可以逆

11、轉(zhuǎn)；,五、臨床表現(xiàn),腎小球硬化,纖維性新月體,間質(zhì)纖維化,腎小管萎縮,腎組織慢性病變,慢性指標(biāo)，藥物治療只能減緩而不能逆轉(zhuǎn),五、臨床表現(xiàn),約30%表現(xiàn)纖維蛋白性心包炎或滲出性心包炎，疣狀心內(nèi)膜炎，10%心肌損害；心衰等；少見心包填塞疣狀心內(nèi)膜炎（Libman-Sack 心內(nèi)膜炎）SLE冠狀動(dòng)脈受累,6、心血管,五、臨床表現(xiàn),疣狀心內(nèi)膜炎(Libman-sacks Endocarditis),五、臨床表現(xiàn),7、肺,3

12、5%胸腔積液、間質(zhì)性病變、彌漫性肺泡出血，肺動(dòng)脈高壓、肺梗塞、肺萎縮綜合征等肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)：放射學(xué)特征是陰影分布較廣、易變肺臟間質(zhì)性病變：肺間質(zhì)磨玻璃樣改變、肺間質(zhì)纖維化其他：SLE合并彌漫性出血性肺泡炎死亡率極高,五、臨床表現(xiàn),肺部表現(xiàn),五、臨床表現(xiàn),,精神障礙,頭痛,意識(shí)障礙,癲癇,偏癱,嘔吐,腦局部血管炎微血栓,心瓣膜贅生物小栓子,神經(jīng)細(xì)胞自身抗體,抗磷脂抗體綜合征,,8、神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)精神狼瘡,五、臨床表現(xiàn),神經(jīng)精神

13、狼瘡(NP狼瘡)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為無菌性腦膜炎、腦血管病變、脫髓鞘綜合征、狼瘡性頭痛、運(yùn)動(dòng)障礙、脊髓病、癲癇及精神癥狀外周神經(jīng)系統(tǒng)為格林巴利綜合癥、自主神經(jīng)病、單神經(jīng)病、重癥肌無力、顱神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病變等,五、臨床表現(xiàn),9、消化系統(tǒng),食欲不振、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水等，部分患者以此為首發(fā)癥狀。肝功異常，早期出現(xiàn)預(yù)后不良急腹癥:胰腺炎、腸壞死、腸梗阻，常與SLE活動(dòng)性相關(guān)。與腸壁和腸系膜的血管炎有關(guān),五、臨床表現(xiàn),10

14、、血液系統(tǒng),貧血 10%屬于Coombs陽性的溶血性貧血白細(xì)胞減少或淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少血小板減少無痛性淋巴結(jié)腫大脾大,五、臨床表現(xiàn),11、抗磷脂抗體綜合征,,血小板減少,動(dòng)靜脈血栓形成,習(xí)慣性自發(fā)性流產(chǎn),APS,出現(xiàn)抗磷脂抗體者不一定是APS，APS出現(xiàn)在SLE為繼發(fā)性APS,五、臨床表現(xiàn),12、干燥綜合征（SS）：30%繼發(fā)SS，唾液腺、淚腺功能不全13、眼底病變（視網(wǎng)膜血管炎）：15%眼底出血、乳頭水腫、視網(wǎng)膜滲出,視

15、網(wǎng)膜血管閉塞伴視網(wǎng)膜廣泛出血,五、臨床表現(xiàn),,一般檢查,自身抗體,補(bǔ)體,狼瘡帶試驗(yàn),腎活檢病理,影像學(xué)檢查,血常規(guī)尿常規(guī)血沉,抗磷脂抗體抗核抗體譜抗組織細(xì)胞抗體,C3C4CH50,診斷治療預(yù)后,MRICT,六、實(shí)驗(yàn)室和其他輔助檢查,SLE50%代表SLE活動(dòng)性,抗核抗體譜,,,,抗核抗體,抗dsDNA抗體,抗ENA抗體,,rRNP,Sm,RNP,SSB,SSA,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身抗體,抗 體

16、 敏感性 (%) 特異性 (%),抗核抗體 (ANA)dsDNA抗體抗Sm抗體膜DNA抗體核小體抗體U1RNP抗體SS-A 抗體SS-B 抗體抗心磷脂抗體類風(fēng)濕因子PCNA抗體組蛋白抗體核蛋白抗體,809599949287-9470407530955050,,,,99702578855025-351520-40

17、25530-8058,六、輔助檢查,常見結(jié)締組織病的抗核抗體的陽性率,六、輔助檢查,抗磷脂（Phospholipid）抗體包括：抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2GP1抗體，梅毒血清試驗(yàn)假陽性?？菇M織細(xì)胞抗體 抗紅細(xì)胞抗體（Coombs試驗(yàn)），抗血小板抗體，抗神經(jīng)元抗體其他：RF和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體,六、輔助檢查,病理檢查,狼瘡帶試驗(yàn)：真皮和表皮交界處免疫復(fù)合物沉積帶，約50%陽性，提示SLE活動(dòng)。腎臟活檢對(duì)診斷、治療

18、和預(yù)后均有價(jià)值。,六、輔助檢查,影像學(xué)檢查,有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害MRI、CT：腦部梗死性或出血性病灶胸部高分辨CT：早期肺間質(zhì)性病變超聲心動(dòng)圖：心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動(dòng)脈高壓,六、輔助檢查,七、診斷及鑒別診斷,診斷：1997年美國風(fēng)濕病學(xué)院推薦的SLE分 類標(biāo)準(zhǔn),11項(xiàng)中≥4項(xiàng)即可診斷。鑒別診斷：原發(fā)性腎臟疾病 其他結(jié)締組織病:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、 肌炎、皮肌炎、白塞病

19、 藥物性狼瘡,,SLE的分類診斷標(biāo)準(zhǔn) (ACR, 1997),1、頰部紅斑2、盤狀紅斑3、光過敏4、口腔潰瘍5、關(guān)節(jié)炎6、漿膜炎： 胸膜炎或心包炎7、腎損害： 尿蛋白0.5/24小時(shí)或3+或細(xì)胞管型8、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病9、血液學(xué)異常： 溶貧或白細(xì)胞<4000/mm3

20、 或淋巴細(xì)胞<1500或血小板< 103/mm310、免疫學(xué)異常： dsDNA抗體(＋)或抗心磷脂抗體(＋) 或Sm抗體(＋)11、抗核抗體陽性,,,* 以上11項(xiàng)中先后或同時(shí)至少4項(xiàng)陽性者可診斷。,七、診斷,,1、 腎活檢證實(shí)為狼瘡腎炎, 并且 ANA+ 或 抗dsDNA+ 2、 或 滿足4條標(biāo)準(zhǔn) (臨

21、床和免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)至少各一條),SLICC對(duì)ACR分類標(biāo)準(zhǔn)的修訂(2009),,,ACR 2009: 94%, 92% (ACR 1997: 86%, 93%),,七、診斷,系統(tǒng)性紅斑狼瘡病程,早期或不符合標(biāo)準(zhǔn)的SLE病人,七、診斷,早期不典型SLE的表現(xiàn)舉例,,原因不明的反復(fù)發(fā)熱2. 反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)炎3. 持續(xù)性和反復(fù)發(fā)作的胸膜炎/心包炎4. 原因不明的肺炎5. 不能用其他原因解釋的皮疹/網(wǎng)狀青斑/雷諾現(xiàn)象6. 不明原因的

22、蛋白尿7. 血小板減少性紫癜或溶血性貧血8. 不明原因的肝炎9. 反復(fù)自然流產(chǎn)或深靜脈血栓形成,,,,,,,七、診斷,狼瘡的診斷思路,首選診斷是否為狼瘡，其次判定疾病活動(dòng)度，再判斷疾病嚴(yán)重程度，有無合并癥等,七、診斷,病情活動(dòng)度指標(biāo),dsDNA抗體、補(bǔ)體CSF變化蛋白尿增多ESR、CRP升高高球蛋白血癥血小板計(jì)數(shù)增加,七、診斷,國際上幾個(gè)SLE活動(dòng)性判斷標(biāo)準(zhǔn),SLEDAI ( Systemic Lupus Ery

23、thematosus Disease Activity Index)SLAM ( Systemic Lupus Activity Measure )OUT (Henk Jan Out score)LACC (lupus activity criteria count), 其他：ECLAM ( European Consensus Lupus Activity Measure), BILAG ( British Isles L

24、upus Assessment Group index) ,LAI ( Lupus Activity Index) , SIS ( National Institutes of Health SLE Index Score),ＳＬＥ病情活動(dòng)性評(píng)估,七、診斷,SLE-DAI,抽搐精神異常腦器質(zhì)性癥狀視力下降顱神經(jīng)受累腦血管意外血管炎,發(fā)熱1分血小板減少白細(xì)胞減少,狼瘡頭痛關(guān)節(jié)炎肌炎管型尿血尿蛋白尿膿尿,新出皮疹

25、脫發(fā)2分,,,,,8分,4分,總積分105分，10分以上疾病活動(dòng)，20分以上明顯活動(dòng),七、診斷,狼瘡病情的判斷,輕型:發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、雷氏現(xiàn)象、少量漿膜腔積液，無明顯系統(tǒng)受累 重型:具有上述癥狀，同時(shí)伴有一個(gè)或數(shù)個(gè)臟器受累，如狼瘡腎炎、狼瘡腦病、急性血管炎、間質(zhì)性肺炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、大量漿膜腔積液等,七、診斷,狼瘡危象：指急性的危及生命的重癥SLE。 包括急進(jìn)性狼瘡性腎炎、嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、嚴(yán)重的溶

26、血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、嚴(yán)重心臟損害、嚴(yán)重狼瘡性肺炎、嚴(yán)重狼瘡性肝炎、嚴(yán)重的血管炎等。合并癥：有動(dòng)脈粥樣硬化、感染、高血壓、糖尿病等則往往使病情加重。,七、診斷,八、治療,SLE的難治性一、因?yàn)槠駷橹股袩o特異性診斷方法，免疫檢測(cè)尚未統(tǒng)一二、SLE本身臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多變，缺乏統(tǒng)一的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)有效的治療標(biāo)準(zhǔn)三、糖皮質(zhì)激素的劑量、用法及免疫抑制劑的選擇基本還是經(jīng)驗(yàn)性的,治 療 層 次,基因,,,誘因,感染

27、藥物 光照 激素等,,SLE癥狀,發(fā)熱 關(guān)節(jié) 皮膚 腎臟 心血管等,,,祛除誘發(fā)因素加重因素,,發(fā)病機(jī)制,,致病基因位點(diǎn),,致病基因位點(diǎn),感染 藥物 光照 激素等,糾正免疫異常,徹底治愈,發(fā)熱 關(guān)節(jié) 皮膚 腎臟 心血管等,對(duì)癥處理,八、治療,合適的治療建立在充分了解病情的基礎(chǔ)上,活動(dòng)性評(píng)價(jià)疾病嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)既往治療效果及副作用的評(píng)價(jià) Once the diagnosis of SLE is established,the

28、 severity and activity of the disease should be assessed regularly,Donato etc.Arthritis & Rhmatology,2002,219-222,八、治療,治療原則,早期診斷、早期治療、個(gè)體化治療治療原則：急性期積極用藥誘導(dǎo)緩解，盡快控制病情活動(dòng)；病情緩解后，調(diào)整用藥，維持緩解，保護(hù)重要臟器功能并減少藥物副作用重視伴發(fā)病的治療,八、治療,一

29、般治療,心理治療，樹立樂觀情緒急性期臥床休息及早發(fā)現(xiàn)，治療感染避免誘發(fā)SLE的藥物避免強(qiáng)陽光暴曬、紫外線照射緩解期才可作防疫注射,八、治療,對(duì)癥治療,發(fā)熱及關(guān)節(jié)痛→非甾類抗炎藥神經(jīng)精神癥狀→降顱壓、抗癲癇、抗抑郁等高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松→給予相應(yīng)治療,八、治療,藥物治療,糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑其他藥物治療合并抗磷脂抗體綜合征的治療,八、治療,糖皮質(zhì)激素,小劑量抗炎、大劑量免疫抑制強(qiáng)的松1mg/kg/d

30、，持續(xù)6-8周，1-2周減10% 維持量：＜10mg /d沖擊療法：重要臟器急性進(jìn)行性損傷時(shí)（肺泡出血、急性腎衰、嚴(yán)重溶貧等）甲潑尼龍500-1000mg/d，3-5d，可1-2w重復(fù),八、治療,糖皮質(zhì)激素副作用水鈉儲(chǔ)留：水腫，高血壓肥胖：滿月臉，水牛背，紫紋 神經(jīng)精神癥狀易感染 消化系統(tǒng)潰瘍高血糖 激素性肌無力眼：青光眼，白內(nèi)障 骨質(zhì)疏松,八、治療,? 低鹽、低糖、低脂飲食； ? 合并使用H2

31、受體阻滯劑； ? 控制高血壓和/或高血糖； ? 盡早使用活性VitD衍化物，補(bǔ)鈣； ? TB史合并預(yù)防性抗癆； ? 定期痰、尿細(xì)菌和霉菌培養(yǎng)； ? 肝功能損害，強(qiáng)的松 ? 強(qiáng)的松龍,激素使用注意事項(xiàng)：,八、治療,免疫抑制劑,有利于更好控制SLE活動(dòng)減少SLE的復(fù)發(fā)減少激素的用量,免疫抑制劑,,環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤,環(huán)孢素,雷公藤總甙,麥考酚嗎乙酯,羥氯喹,,,,來氟米特,他克莫司

32、,甲氨蝶呤,八、治療,,1.環(huán)磷酰胺（CTX）：作用于S期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，通過影響DNA合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。對(duì)體液免疫抑制作用強(qiáng)，尤其針對(duì)狼瘡腎和血管炎患者靜脈：0.4g/w，或0.5-1.0g/m2/3-4w，口服：1.2mg/kg/d；副作用：胃腸反應(yīng)、肝損、脫發(fā)、骨髓抑制、性腺抑制、出血性膀胱炎,八、治療,,2、霉酚酸酯（MMF）：為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制嘌呤從頭合成途徑，從而抑制淋巴細(xì)胞活化。 口服

33、：1.5-2g/d，副作用：胃腸道、骨髓抑制、感染、致畸,八、治療,,HCQ即可改善皮膚和關(guān)節(jié)病變，又對(duì)重癥病例有效,對(duì)減低SLE患者心血管事件發(fā)生率有效,HCQ在SLE妊娠期間可以使用，且可以減少病情復(fù)發(fā),羥氯喹是SLE的基礎(chǔ)用藥HCQ is an essential medication in SLE--JC. Piette,D D’Cruz & G.Hughes, Lancet 2007;369:587JC.

34、Piette, Lancet 2007;369:9569,3、羥氯喹（HCQ）：抗瘧藥可影響細(xì)胞受體的功能、阻斷細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成與加工，可能影響自身抗體的形成，減少淋巴細(xì)胞的增殖，干擾自然殺傷細(xì)胞的功能。 口服：0.2g/bid，副作用：眼底病變、胃腸反應(yīng)、偶有肝損,八、治療,4、甲氨蝶呤（MTX）：為二氫葉酸還原酶拮抗劑，通過抑制核酸的合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用。主要用于關(guān)節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE。口服：10-15mg/

35、w，副作用：胃腸反應(yīng)、口腔黏膜糜爛、肝功損 害、骨髓抑制、偶肺纖維化,,八、治療,5、硫唑嘌呤（AZA）：為嘌呤類似物，可通過抑制DNA合成發(fā)揮淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。療效不及環(huán)磷酰胺沖擊療法。對(duì)漿膜炎、血液系統(tǒng)、皮疹等較好。口服：1-2.5mg/kg/d，常用劑量50-100mg/d。副作用：骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、肝功損害少數(shù)對(duì)硫唑嘌呤極敏感者用藥短期就可出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)和造血危象,八、治療,,6、來氟米特（LE

36、F）：嘧啶的從頭合成途徑、抑制酪酸激酶的活性、抑制NF-kB的激活、抑制抗體產(chǎn)生、抑制細(xì)胞黏附、調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡口服：前三天50mg/d，以后20-40mg/d，一般20mg/d，副作用：腹瀉、肝功損害、皮疹、WBC下降、 脫發(fā)、致畸,八、治療,7、環(huán)孢素（CsA）：可特異性抑制T淋巴細(xì)胞IL-2的產(chǎn)生，發(fā)揮選擇性的細(xì)胞免疫抑制作用，是一種非細(xì)胞毒免疫抑制劑。對(duì)狼瘡性腎炎（特別是V型LN）有效口服：環(huán)孢素

37、劑量3-5mg/kg/d副作用：胃腸反應(yīng)、多毛、肝腎損害、高血 壓、高尿酸血癥、高血鉀,八、治療,8、他克莫司（FK506）：作用機(jī)制與CsA相似但其抑制淋巴細(xì)胞活化作用較CsA強(qiáng)10-100。 FK506可抑制IL-2,3,4,5，INF-γ、TNF-α和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的轉(zhuǎn)錄，并可抑制IL-2、IL-7受體。FK506和CsA相比另一優(yōu)勢(shì)是肝臟毒性小。劑量3-6mg/d副作用：高血壓、胃腸反應(yīng)

38、、高尿酸血癥、 肝腎損害、高血鉀,八、治療,9、雷公藤總甙,用法:20mg,tid p.o.不良反應(yīng),性腺抑制肝損害胃腸道反應(yīng)白細(xì)胞減少,八、治療,生 物 制 劑,隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，許多針對(duì)SLE發(fā)病的不同免疫應(yīng)答過程開發(fā)出許多新型生物制劑正在臨床試用階段。 目前已有的靶向生物制劑主要針對(duì)B細(xì)胞的活化、抗dsDNA抗體的產(chǎn)生、T-B細(xì)胞之間的相互作用、細(xì)胞因子的激活與調(diào)節(jié)和補(bǔ)體的激活和沉

39、積。,八、治療,免疫球蛋白(IGIV)沖擊治療,用于危重LN、難治性LN、LN并發(fā)血小板減少、 LN并發(fā)妊娠且出現(xiàn)抗磷脂抗體綜合征者、體質(zhì)極差并發(fā)嚴(yán)重感染者。 IGIV(400mg.kg-1.d-1)，連用3-5天一療程。,八、治療,,,輕型SLE的治療,治療目的,去除誘因， 減輕癥狀，預(yù)防內(nèi)臟損害,PMC方案（小劑量糖皮質(zhì)激素MTX、HCQ）,治療藥物,八、治療,重型SLE的治療,誘導(dǎo)緩解鞏固治療,糖皮質(zhì)激素免疫

40、抑制劑,治療目的,治療分兩個(gè)階段,治療藥物,八、治療,狼瘡危象的治療（一）,甲基強(qiáng)的松龍：0.5-1.0加入5％ GS250ml ivgtt(1-2h)×3d 常見副作用：頭痛、失眠、血壓升高、高血糖等 嚴(yán)重副作用：感染、出血、水鈉潴留、誘發(fā)高血壓危象、精神癥狀等,八、治療,狼瘡危象的治療（二）,靜脈大劑量丙球：可明顯提高治療成功率 1) 對(duì)SLE具有免疫治療作用； 2) 非特異性的

41、抗感染作用 用法：0.4／kg/d×5d對(duì)癥治療,八、治療,神經(jīng)精神狼瘡　-彌漫性NP狼瘡控制SLE的基礎(chǔ)上予對(duì)癥治療?！?抗心磷脂抗體相關(guān)NP狼瘡，應(yīng)加用抗凝、抗 血小板藥物?！?有明顯疾病活動(dòng)證據(jù)的，大劑量MP沖擊治療　-中樞狼瘡在除外NS感染下，可試用DXM單用 或加MTX鞘內(nèi)注射。,八、治療,合并抗磷脂抗體綜合征的治療根據(jù)抗磷脂抗體滴度和臨床情況，應(yīng)用阿司匹林或華法林抗血小板抗凝治療。對(duì)反復(fù)

42、血栓者，可能需終身抗凝治療。,八、治療,SLE與妊娠,病情緩解半年以上非緩解期患者應(yīng)避孕CTX、MTX、硫唑嘌呤需 停用6個(gè)月以上方能妊娠有習(xí)慣性流產(chǎn)病史或抗 磷脂抗體陽性者，妊娠時(shí)應(yīng)服小劑量阿司匹林或低分子肝素。強(qiáng)的松?30mg/d對(duì)胎兒影響不大（經(jīng)胎盤時(shí)被滅活）,八、治療,血漿置換（PP與免疫吸附療法,適用于重型腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎、合并抗磷脂抗體綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜者，對(duì)上述治療無效或有禁忌癥者，但

43、只能作為誘導(dǎo)緩解的輔助治療。,八、治療,造血干細(xì)胞移植（HSCT）,治療重癥LN，用正常的造血干/祖細(xì)胞代替患者的病態(tài)造血干/祖細(xì)胞，重建其免疫和造血功能，可能會(huì)成為治療難治性LN的重要手段。歐洲報(bào)告68例SLE患者HSCT治療，2/3患者移植后隨訪一年顯示病情緩解，1/3患者復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)病情較移植前輕且對(duì)原來無效的藥物治療有效。,八、治療,系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療的專家共識(shí)--EULAR,(Ann Rheum Dis 2008;67:

44、195),八、治療,停藥,疾病在臨床和血清學(xué)均穩(wěn)定，沒有炎癥的狀態(tài)持續(xù)一到兩年包括誘導(dǎo)治療在內(nèi)至少5年的療程有多個(gè)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者完全停藥較困難快速減量和突然停用常導(dǎo)致嚴(yán)重的復(fù)發(fā)，所以減藥必須緩慢 1/3的患者適宜完全停藥,Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 21, Number 6, June 2006, pp. 1465-1469(5),八、治療,合理的治理措施

45、,慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價(jià)值和愿望，將三者完美地結(jié)合，制定出病人的治療措施。,八、治療,九 預(yù)后,存在下列表現(xiàn)者提示預(yù)后不佳:血肌酐升高高血壓心肌損害伴心功能不全嚴(yán)重NP狼瘡,,,,,1年 10年

46、 15年,96% 90%,80%,狼瘡的存活率,狼瘡的死亡原因 多臟器損害和感染,腎功衰竭肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重神經(jīng)精神狼瘡冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病感染:細(xì)菌、結(jié)核、真菌引起的肺、皮膚、泌尿道、腦和血液感染,九、預(yù)后,★SLE是自身免疫病的原型，是各個(gè)臨床疾病單個(gè) 和集體的表演 ★正確的治療能明顯改善