缺氧誘導因子在星形膠質細胞鐵代謝中的作用.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、帕金森?。≒arkinson’s disease,PD)是一種多發(fā)于中老年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,以運動不能、肌僵直、靜止性震顫及姿勢反射障礙為特征性表現(xiàn),其病理學特征是中腦黑質致密帶多巴胺(dopamine,DA)能神經(jīng)元脫失。研究顯示遺傳因素、環(huán)境因素和氧化應激等可能參與PD的發(fā)病,但其發(fā)病機制并不明確。腦內高鐵導致黑質-紋狀體系統(tǒng)DA能神經(jīng)元功能的損傷已成為越來越受到神經(jīng)科學家關注的熱點問題。目前PD鐵沉積的研究主要集中在DA能

2、神經(jīng)元,實際上腦內多種膠質細胞在鐵穩(wěn)態(tài)調節(jié)中也發(fā)揮重要作用。星形膠質細胞對鐵有極高的耐受能力,鐵負載時,神經(jīng)元和小膠質細胞死亡,而星形膠質細胞卻在同樣的情況下增生。星形膠質細胞參與血腦屏障的形成,在腦內鐵穩(wěn)態(tài)的調節(jié)發(fā)揮重要的作用。星形膠質細胞在生理情況下并不含大量的鐵或鐵蛋白,因此血腦屏障鐵的轉運過程與小腸相似。在小腸中,鐵首先被小腸細胞管腔膜上的二價金屬離子轉運蛋白1(divalent metal transporter1,DMT1)

3、轉入細胞,進入細胞后可以儲存到鐵蛋白中也可以通過基側膜上的鐵轉出蛋白Ferroportin1(FPN1)轉出細胞。本室前期研究表明:6-OHDA作用下,星形膠質細胞DMT1和FPN1的表達均增加,鐵轉運能力增強,防止了自身鐵的沉積。但機制尚不清楚。缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)是鐵穩(wěn)態(tài)的重要因子。HIFs由α亞基和β亞基組成具有轉錄活性的異源二聚體。其中α亞基是HIFs的調節(jié)亞基,而β亞基則

4、持續(xù)性表達。因此,對HIFs的研究主要集中在HIF-α。HIF-2α可與DMT1和FPN1的啟動子區(qū)的hypoxia-responsive elements(HREs)結合增加DMT1和FPN1的表達。那么6-OHDA引起的星形膠質細胞的DMT1和FPN1的表達上調是否由HIF-1α或HIF-2α引起?
  本研究主要內容包括:⑴10μmol/L6-OHDA處理原代培養(yǎng)的星形膠質細胞24 h,HIF-1α的蛋白表達上調,差異有統(tǒng)計

5、學意義(P<0.01)。HIF-2α的蛋白表達上調,差異有統(tǒng)計學意義。⑵10μmol/L6-OHDA處理SH-SY5Y細胞24h,HIF-1α蛋白表達無明顯變化(P>0.05)。HIF-2α蛋白表達無明顯變化。⑶10μmol/L HIF-1α抑制劑Bay87-2243預處理原代星形膠質細胞48h后,加入10μmol/L6-OHDA共同作用細胞24 h,Bay87-2243組與正常對照組相比,HIF-1α的蛋白表達降低,差異有統(tǒng)計學意義(

6、P<0.05)。6-OHDA和Bay87-2243共孵育組與6-OHDA組相比,HIF-1α的蛋白表達降低,差異有統(tǒng)計學意義。⑷10μmol/L Bay87-2243預處理原代星形膠質細胞48h后,加入10μmol/L6-OHDA共同作用細胞24h,Bay87-2243組與正常對照組相比,DMT1的蛋白表達無明顯變化(P>0.05)。6-OHDA和Bay87-2243共孵育組與6-OHDA組相比,DMT1的蛋白表達無明顯變化(P>0.0

7、5)。6-OHDA組與正常對照組相比,DMT1的表達明顯上調,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。6-OHDA和Bay87-2243共孵育組與正常對照組相比,DMT1的表達上調,差異有統(tǒng)計學意義。⑸10μmol/L Bay87-2243預處理原代星形膠質細胞48h后,加入10μmol/L6-OHDA共同作用細胞24h,Bay87-2243組與正常對照組相比,F(xiàn)PN1的蛋白表達無明顯變化(P>0.05)。6-OHDA和Bay87-2243共

8、孵育組與6-OHDA組相比,F(xiàn)PN1的蛋白表達無明顯變化(P>0.05)。6-OHDA組與正常對照組相比,F(xiàn)PN1的表達上調,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。6-OHDA和Bay87-2243共孵育組與正常對照組相比,F(xiàn)PN1的表達上調,差異有統(tǒng)計學意義。⑹10μmol/L HIF-2α抑制劑HIF-2αinhibitor預處理原代星形膠質細胞24h后,加入10μmol/L6-OHDA共同作用細胞24h。HIF-2αinhibitor

9、組與正常對照組相比,HIF-2α的蛋白表達降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。6-OHDA和HIF-2αinhibitor共孵育組與6-OHDA組相比,HIF-2α的表達明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義。⑺10μmol/L HIF-2αinhibitor預處理原代星形膠質細胞24h后,加入10μmol/L6-OHDA共同作用細胞24h。HIF-2αinhibitor組與正常對照組相比,DMT1的蛋白表達明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.

10、01)。6-OHDA和HIF-2αinhibitor共孵育組與6-OHDA組相比,DMT1的表達降低,差異有統(tǒng)計學意義。⑻10μmol/L HIF-2αinhibitor預處理原代星形膠質細胞24h后,加入10μmol/L6-OHDA共同作用細胞24h,HIF-2αinhibitor組與正常對照組相比,F(xiàn)PN1的蛋白表達降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。6-OHDA和HIF-2αinhibitor共孵育組與6-OHDA組相比,F(xiàn)P

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