1、隨著人類基因組測序計劃的完成，生命科學的重心開始轉移到對基因的表達產物蛋白質的研究上來，蛋白質組學已成為后基因組時代的研究前沿和熱點領域。蛋白質與配體相互作用以及蛋白質的結構與功能關系是后基因組時代研究的核心內容。研究蛋白質受體與配體間相互作用與識別對揭示細胞中蛋白質的分子生物學機理、計算機輔助藥物設計和復合物結構預測都具有重要的意義。 由于實驗測定蛋白質復合物結構存在較大的困難，近年來，隨著計算機處理能力的不斷增強以及理論模

2、擬方法的迅速發(fā)展和廣泛應用，計算機分子模擬方法已經成為研究蛋白質受體與其配體相互作用機制的重要手段。本論文采用分子對接和氨基酸網絡方法等分子模擬方法，對蛋白質間相互作用與識別機制進行了一系列基礎性的研究工作。 論文內容主要包括以下幾個方面： (1)蛋白質分子對接打分函數的研究。 提出了兩個打分函數。一個是針對Others類型蛋白質復合物的組合打分函數ComScore。ComScore由原子接觸勢、范德華和靜

3、電相互作用能組成，采用多元線性回歸擬合權重。對CAPRI比賽的benchmark 1．0中的17個復合物的對接結構測試結果表明，該組合打分基本能夠體現(xiàn)Others類型復合物的相互作用特征，反映出復合物形成前后的能量變化關系，具備一定的從大量采集構象中篩選獲得有效結構的能力。ComScore被用于CAPRI的第9-12輪的打分比賽中，在第9輪和第11輪都取得了好的成績。 另一個是基于氨基酸網絡的打分函數。蛋白質復合物拓撲結構給蛋

4、白質．蛋白質相互作用機理的研究很多啟示。在本論文中，建立了蛋白質的殘基網絡，其中蛋白質的殘基被視為節(jié)點，殘基之間的接觸視為連接。根據殘基類型將蛋白質復合物的殘基網絡分成兩種類型，即疏水和親水殘基網絡。分析這兩種不同類型的網絡，發(fā)現(xiàn)他們都具有小世界的性質。通過分析網絡參量發(fā)現(xiàn)，正確結合的復合物構象比錯誤結合的結構具有更高的界面度值和更低的網絡特征路徑長度。這些性質反映出正確結合的復合物結構有更好的幾何和殘基類型互補，同時正確的結合模式對于

5、保證天然蛋白質復合物的特征路徑長度起著重要作用。此外，建立了兩個基于網絡參量的打分項，它們能夠很好地反映復合物整體形狀和殘基類型互補特性。將基于網絡的打分項與其他打分函數項進行組合后，提出了一個新的多項打分函數HPNCscore，它能夠將RosettaDock組合打分函數的區(qū)分能力提高12％。上述工作能夠擴展我們對蛋白質-蛋白質結合機制的了解，并可以用于蛋白質結構設計的工作。 (2)蛋白質分子對接搜索方法的改進。 分

6、子對接需要在盡量短的時間里搜索到能量低的結構，因此分子對接方法研究的另一個重要問題是快速有效的搜索算法，即采用新的理論和計算方法提升現(xiàn)有程序的計算效率。Autodock 3．0是一個被廣泛采用的分子對接程序，它由美國Scripps研究所Olson等人開發(fā)，在預測蛋白質受體和配體間結合模式上取得了很好的成績。本論文在分析Autodock 3．0串行程序的基礎上提出并實現(xiàn)了5種不同的并行方案，從正確性、參數分析(包括5個不同輸入參數)、并行

7、進程數量的影響等多個角度對5個并行方案進行了測試和分析。在正確性測試中，并行方案五和原始串行程序分別應用于10個不同蛋白質．小分子體系的對接，對接結果比較證實了并行程序的正確性和可靠性。在參數分析測試中，通過改變能量評價次數、種群個體數、局部搜索概率、局部搜索迭代次數和對接次數等5個不同輸入參數，分析了它們對不同方案的影響，這些測試將對并行程序在虛擬篩選中的應用起到指導作用。在并行進程數量測試中，第五個混合的并行方案由于結合多種方案的特

8、點，隨著進程數量的增加，程序依然能夠充分合理地安排進程資源，保持較高的并行效率。并行化改造能夠有效地提升Autodock分子對接軟件的計算效率，將為計算機輔助藥物設計和虛擬篩選提供一些幫助。 另外，還采用蟻群算法對Autodock 3．0程序進行了改進，替換了原程序中進行全局搜索的遺傳算法。在22個蛋白質．小分子體系上測試發(fā)現(xiàn)，蟻群算法能夠有效地改善程序的搜索結果。同時，不管是否采用局部搜索的算法，蟻群算法比遺傳算法都具有更好

9、的性能和更快的收斂速度。新的優(yōu)化算法一蟻群算法的引入將對分子對接軟件的改進提供一些新的參考。 (3)蛋白質氨基酸網絡研究。 蛋白質分子的三維結構可以被視為由氨基酸組成的復雜網絡，對網絡性質的分析能夠幫助理解蛋白質結構和功能之間的關系。由于蛋白質的氨基酸網絡是在蛋白質折疊過程中形成的，通常的網絡模型難以解釋其演化的機制?；诘鞍踪|折疊的觀點，提出了一個氨基酸網絡的演化模型。在此模型中，演化從天然蛋白質的氨基酸序列開始，

10、由兩個基本假設進行引導，即近鄰偏好性規(guī)則和能量偏好性規(guī)則。研究發(fā)現(xiàn)近鄰偏好性規(guī)則主要決定通常的網絡性質，而能量偏好性規(guī)則主要決定特殊的生物學結構特征。應用于天然蛋白質體系發(fā)現(xiàn)，該模型能夠很好地模擬出氨基酸網絡的性質。 另外，建立并研究了蛋白質保守殘基的無向網絡。標識蛋白質結合界面是蛋白質．蛋白質相互作用預測以及蛋白質分類的重要環(huán)節(jié)。在本論文中，蛋白質結構被視為一個無向網絡，其中保守性殘基為網絡節(jié)點，殘基之間的接觸視為連接。研究