1、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是由巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞活化產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子,在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖分化、腫瘤免疫、細(xì)胞死亡等多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。過(guò)量表達(dá)的TNF-α與其它炎癥因子一起作用是導(dǎo)致多種病理?yè)p傷,如自身免疫性疾病,感染性疾病等的原因,所以尋找小分子WNF-α抑制劑,阻斷其過(guò)量產(chǎn)生或下游信號(hào)通路的傳遞,能夠有效的治療相關(guān)疾病,具有重要的臨床研究意義。
　　 近年來(lái),從深海、極地、鹽湖等極端環(huán)境中尋找新的真菌資

2、源及從植物內(nèi)部尋找植物內(nèi)生真菌資源是獲得新結(jié)構(gòu)和新活性天然產(chǎn)物的重要方式,備受關(guān)注。特殊生境所孕育的特殊真菌,為適應(yīng)特殊生境而產(chǎn)生的特殊的化學(xué)物質(zhì)往往具有良好的生物活性和潛在的藥用價(jià)值。因此,對(duì)特殊生境中真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究,必將為新藥篩選提供豐富、結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物。
　　 本論文對(duì)三株分離自較特殊生境的有TNF-α拮抗活性的真菌發(fā)酵粗提物進(jìn)行了次級(jí)代謝產(chǎn)物分離純化,共鑒定40個(gè)化合物,其中7個(gè)為新化合物,在對(duì)部分化合物進(jìn)

3、行拮抗TNF-α活性測(cè)定的基礎(chǔ)上對(duì)活性化合物L(fēng)JL-035進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和基于NMR的血清代謝組學(xué)分析研究。
　　 主要實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下:
　　 1、從分離自晉江東石曬鹽場(chǎng)的菌株Aspergillus sp.F00685的固體平板發(fā)酵的次級(jí)代謝產(chǎn)物中分離并鑒定19個(gè)化合物,其中新化合物5個(gè),首次分離自微生物的化合物1個(gè)。
　　 2、從分離自廈門海滄紅樹(shù)林的菌株Fusarium sp.F00734的固體平板發(fā)酵的次級(jí)代

4、謝產(chǎn)物中分離并鑒定10個(gè)化合物,其中新化合物1個(gè)。
　　 3、從分離自西雙版納地區(qū)藥用植物粗榧嫩莖的內(nèi)生真菌Aspergillus sp.CM9a的固體平板發(fā)酵產(chǎn)物中,分離并鑒定11個(gè)化合物,其中新化合物1個(gè)。
　　 4、對(duì)所分離到的化合物在L929細(xì)胞模型上進(jìn)行拮抗TNF-α活性篩選,得到具有一定拮抗活性化合物4個(gè),其中活性化合物L(fēng)JL-035的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該化合物能夠顯著提高脂多糖(lipopolysaccharid

5、e,LPS)誘導(dǎo)的急性炎癥小鼠的存活率;能夠降低LPS誘導(dǎo)的小鼠血清中TNF-α和IL-1β的水平。
　　 5、對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得的小鼠血清進(jìn)行基于NMR的代謝組學(xué)分析表明本論文中的小鼠炎癥模型是可靠和穩(wěn)定的,實(shí)驗(yàn)結(jié)果還初步確定了LPS和LJL-0035對(duì)小鼠血清中的代謝物的影響。
　　 本論文的研究結(jié)果表明:海洋真菌和植物內(nèi)生真菌能夠產(chǎn)生結(jié)構(gòu)新穎、具有潛在生物活性的化合物:從真菌中尋找以天然產(chǎn)物為化學(xué)實(shí)體的TNF-α的小分