1、近年來，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病已經成為我國人類健康的第一殺手，盡管藥物治療、介入手術及外科搭橋治療技術發(fā)展迅速，但仍不能真正挽救瀕死心肌。近年來大量的研究顯示了自體骨髓干細胞移植有可能修復受損的心肌組織，改善急性心肌梗死后心臟功能，阻止心室重構，從而改善患者預后。
　　 粒細胞集落刺激因子(G-CSF)能夠動員骨髓干細胞進入外周血，且心肌梗死后存在“自發(fā)歸巢”作用有助于被動員的干細胞遷徙至梗死相關區(qū)域。由于G-CSF治療的非侵

2、入性，因此有可能更廣泛應用于心肌梗死的治療。但目前相關研究多局限于它對心臟的作用及機制，對于血管，尤其是與缺血性心臟病緊密相關的動脈粥樣硬化病變，鮮有報道。另外，G-CSF動員后，直接效應是導致白細胞增多，可能引起高凝狀態(tài)。這是否會誘發(fā)動脈阻塞病變的惡化，目前亦尚未明確?？傊?，G-CSF對動脈系統(tǒng)及慢性阻塞血管局部的影響，國內外學術界尚無定論。
　　 新近許多研究證實，骨髓、外周血、臍血中存在著內皮祖細胞(endothelial

3、progenitor cells，EPCs)，在損傷信號的刺激下能被招募到血管損傷局部，分化為成熟內皮細胞，參與血管新生和修復。G-CSF作為外源性干細胞動員劑，能刺激骨髓中EPCs進入外周血，加速損傷血管的再內皮化。結合眾所周知的不良反應，由此我們推斷，其必然對局部粥樣硬化血管本身也存在修復作用甚至副作用。
　　 本研究通過建立動脈粥樣硬化慢性閉塞病變動物模型，分析G-CSF對粥樣硬化動脈的影響。我們在近期的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，靜

4、脈注射G-CSF對于急性心肌梗死大鼠心臟的保護作用要優(yōu)于皮下注射G-CSF，而且適量增加G-CSF的劑量可以明顯增強G-CSF對心肌梗死模型豬的效果，據(jù)此提出了通過改變G-CSF的給藥途徑和劑量可能對急性心肌梗死患者發(fā)揮更加好的作用的設想，進一步采用前瞻性，隨機對照的方法，觀察臨床運用靜脈注射G-CSF治療急性心肌梗死的安全性、可行性和臨床療效。
　　 第一部分、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)對粥樣硬化動脈的影響
　　

5、 目的：利用動脈縮窄環(huán)制作動脈粥樣硬化慢性閉塞性病變模型，分析G-CSF對動脈粥樣硬化等全身性動脈慢性阻塞病變的影響，指導臨床最大效能地發(fā)揮其良好效應，防止不良作用。
　　 方法：30只健康實驗用新西蘭大白兔，于右側頸總動脈置入動脈縮窄環(huán)，隨機分為對照組(n=6)、普通喂養(yǎng)+G-CSF組(n=8)、高脂喂養(yǎng)組(n=8)、高脂喂養(yǎng)+G-CSF組(n=8)；G-CSF用法為15ug/kg G-CSF用生理鹽水稀釋成0.5mL，每日皮

6、下注射，連續(xù)5日，隔周進行，共4次；每周采血，全自動血生化分析儀測量4組血脂；第3、5周行頸動脈超聲檢查，10周后取材，免疫組化分析各組頸動脈血管基質情況。
　　 結果：實驗期間8只兔子死亡，最終4組分別存活有5、6、5、6只動物，達到實驗完成要求；血脂動態(tài)檢測發(fā)現(xiàn)高脂喂養(yǎng)能使TC、LDL等血脂水平上升，6周后高峰，與對照相比，P<0.05，但8周后就趨于穩(wěn)定；G-CSF干預使血脂高峰前移，使TC、LDL等提前2周就與對照組出現(xiàn)

7、統(tǒng)計差異，P<0.05，并有雙峰樣改變，但對TG同樣無影響；造模3周后，頸動脈超聲見近端頸總動脈血管內徑逐步變小，血流速度變慢，阻力指數(shù)增高，應用G-CSF后變化更顯著，高脂喂養(yǎng)兔狹窄度從53.24±0.7％升至59.51±0.5％，P<0.05，有統(tǒng)計學差異；5周后，血管陸續(xù)阻塞直至完全閉合，超聲可見動脈粥樣硬化血管更易閉合，G-CSF可使完全阻塞時間提前2周達到統(tǒng)計學差異，而普通喂養(yǎng)兔需7周左右；免疫組化證實G-CSF能上調MMP-

8、9及TIMP-2的陽性率，4組依次分別為1.08±0.06％、26.31±1.08％、27.90±1.07％、45.51±1.60％，4.07±1.01％、36.08±1.68％、71.36±3.01％、67.26±2.54％。
　　 結論：G-CSF對血脂存在影響，以TC、LDL為主，對TG作用不大。因此它可使動脈粥樣硬化惡化，具體表現(xiàn)為斑塊面積的擴大，內膜厚度增加，可能與其對基質的影響有關；高脂喂養(yǎng)兔能成功制造動脈粥樣硬化模

9、型，成模后動脈內皮功能顯著受損，其中以大型動脈顯著，同時內皮形態(tài)出現(xiàn)相應變化；正常與粥樣硬化動脈內皮形態(tài)及功能改變之間存在必然聯(lián)系，其對G-CSF的反應也不同。
　　 第二部分、靜脈注射粒細胞集落刺激因子治療急性心肌梗死的臨床研究
　　 第一節(jié)、靜脈注射粒細胞集落刺激因子治療急性心肌梗死的可行性和安全性觀察
　　 目的：觀察急性心肌梗死患者接受靜脈注射粒細胞集落刺激因子(G-CSF)動員自體骨髓干細胞的可行性和安

10、全性。
　　 方法：自2008年1月起我院收治的50例急性ST段抬高性心肌梗死患者，入院后在常規(guī)急性心肌梗死治療(藥物治療和介入治療)的基礎上給予靜脈注射粒細胞集落刺激因子(G-CSF，商品名：惠爾血)10μg/(kg·d)，連續(xù)5天。觀察外周血干細胞動員過程中的不良反應。
　　 結果：共入選50例急性心肌梗死患者，其中男性47例，女3例，平均年齡56.87±7.16歲，其中4例因合并感染發(fā)生高熱退出試驗，在外周血干細胞

11、動員期間總的不良反應發(fā)生16例，發(fā)生率為32％，其中包括低熱為6例，占12％，骨痛為5例，占10％，高熱為4例，占8％，心絞痛發(fā)作1例，占2％。動員期間外周血白細胞總數(shù)隨動員時間逐漸增加，以中性粒細胞和單核細胞升高為主，但動員后三天的變化幅度減小，而淋巴細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)在G-CSF動員后沒有顯著變化。動員前后心肌酶譜變化不受影響，仍呈逐漸下降趨勢，動員后外周血的NT-proBNP和hs-CRP較之前明顯增高。
　

12、　 結論：急性心肌梗死患者靜脈注射G-CSF動員自體骨髓干細胞是安全可行的。
　　 第二節(jié)、靜脈注射粒細胞集落刺激因子動員自體骨髓干細胞治療急性心肌梗死的臨床療效觀察
　　 目的：運用延遲增強核磁共振心肌灌注掃描(CMR)和二維超聲心動圖評價急性心梗后靜脈注射粒細胞集落刺激因子(G-CSF)對梗死后左室功能的影響。
　　 方法：我院2008年1月起收治的100例急性ST段抬高性心?；颊撸朐汉缶邮芗毙孕募」Ｋ?/p>

13、的常規(guī)治療(包括藥物與介入治療)，在此基礎上隨機分成G-CSF治療組50例和對照組50例，G-CSF治療組除常規(guī)治療外還給予靜脈注射G-CSF(商品名：惠爾血，10μg/kg·d加入100ml生理鹽水)連續(xù)5天，對照組則接受相同劑量的生理鹽水靜脈注射，兩組均在心梗后一周和6個月進行心臟MRI檢查和超聲心動圖檢查，測量患者的左室舒張末期容積和收縮末期容積，計算左室射血分數(shù)和心肌梗死面積。結果：治療組入選50例患者，其中男性47例，女性3例

14、，平均年齡56.87±7.16歲，其中4例因合并感染出現(xiàn)高熱退出研究，1例因在一周時接受核磁共振檢查時出現(xiàn)造影劑過敏而未完成隨訪，另有6例患者失訪；對照組50例，其中男性46例，女性4例，平均年齡60.5±7.61歲，1例在心梗后1周猝死，另有9例失訪。G-CSF動員組動員后一周至6個月隨訪時，應用首過延遲心肌灌注核磁共振掃描測定的研究組和對照組EF、EDV、ESV和梗死面積，
　　 結果提示：研究組6個月后EDV(128±28

15、.8mlvs121.9±30.3ml)較對照組(120±22.8mlvs122.6±27.6ml)、ESV(68.7±24.7mlvs62±24.6ml)較對照組(61.9±18.5mlvs61.9±22.2ml)、和梗死面積(43±28.5cm2vs34.2±22.5cm2)較對照組(35.4±17.8cm2vs31.8±16.8cm2)相比較差異沒有統(tǒng)計學意義，而EF(47.5±11.8％vs52.2±9.9％)則較對照組(49.1

16、±8.4％vs50.5±9.9％)有明顯改善，且兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。應用經胸心臟超聲測量的G-CSF研究組和對照組LVEF、LVDd和LVDs結果提示，研究組動員6個月后LVDd和LVDs雖較對照組減少但無統(tǒng)計學差異，而動員組LVEF(63.9±7.7 vs59.7±9.2)在6個月后較對照組(59.1±9.6 vs57.3±9)有顯著改善，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　 結論：急性心梗后靜脈