維甲酸和曲古抑素聯(lián)合誘導甲狀腺癌細胞分化基礎研究及維甲酸誘導分化型甲狀腺癌的初步臨床應用.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的: 探討RA和TSA抑制DTC細胞增殖和誘導DTC細胞分化的機理;探討聯(lián)合用藥增強誘導DTC細胞分化作用的可行性;評價RA誘導DTC患者病灶分化的能力,最終目的是提高DTC病灶對<'131>Ⅰ的攝取能力,達到用<'131>Ⅰ治療的目的。 方法: 1.將不同濃度的RA和TSA加入K1,F(xiàn)TC-133細胞株,孵育12,24,48h后,MTT法觀察細胞生存率,倒置顯微鏡觀察細胞形態(tài)。 2.按照常規(guī)方法提取K

2、1和FTC-133細胞中RNA,RT-PCR技術測定基因mRNA表達。 3.采用電化學發(fā)光法(ECLLA),檢測K1和FTC-133培養(yǎng)液中TG 表達;用對硝基苯磷酸鹽法檢測K1和FTC-133細胞內(nèi)的ALP活性。 4.分別利用:Immunofluorescence(IF)和Western blot技術對 NIS,Pendrin蛋白進行定位和定性表達檢測。 5.放射性測量法評價RA和TSA誘導后的K1和FTC

3、-133對Na<'125>Ⅰ攝取。 6.采用自身前后對照研究,通過服用RA前后DTC患者<'131>I一診斷劑量顯像(dWBS)和血清TG水平的測定,評價RA對DTC病灶分化的誘導能力。通過服用RA后DTC患者<'131>I一治療劑量顯像(tWBS)和治療后TG的水平,評價RA誘導DTC病灶分化后<'131>I的治療效果。 結果: 1.RA和TSA對K1和FTC-133細胞增殖的抑制作用具有濃度和時間依賴性,隨藥

4、物濃度增加和作用時間延長,細胞有向正常細胞形態(tài)轉化的趨勢,可見有凋亡現(xiàn)象。聯(lián)合用藥抑制DTC細胞增殖,誘導分化的作用更強,且可以降低藥物對細胞的毒性。 2.Kl和FTC-133中NIS和5’DI的mRNA表達隨著RA和TSA濃度增加,表達逐漸增強,呈依賴性關系,其中RA的作用強于TSA:PDS hAITmRNA表達隨著RA和TSA濃度增加,表達逐漸減弱,呈負依賴性關系;RA和TSA對TPO mRNA表達的作用較弱。聯(lián)合用藥可

5、以增強NIS、PDS,hAIT mRNA的表達,也可以增加5’DI、TPOmRNA表達。 3.RA和TSA誘導K1和FTC-133分泌TG、ALP,呈濃度和時間依賴性,隨藥物濃度增加和孵育時間的延長,TG、ALP分泌增多;RA和低濃度TSA聯(lián)合應用時,增強效果最明顯。 4.分別用RA和TSA誘導后的DTC細胞,NIS和Pendrin蛋白表達明顯。聯(lián)合RA和TSA有增強NIS、Pendrin蛋白表達的作用。 5.R

6、A和TSA能提高Kl和FTC-133攝取碘的能力,其攝碘率和藥物濃度和孵育時間呈依賴性關系。聯(lián)合用藥,具有增強DTC細胞攝碘能力的作用。 6.完成RA治療的9例DTC患者,5/9例(55.56%)DTC病灶dWBS時,攝取<'131>I增多,伴TG水平升高;用<'131>I治療的DTC患者5/8例(63%)DTC病灶攝碘明顯增多,治療3—6月后TG水平降低。 結論: RA和TSA均能抑制K1和FTC-133的增殖

7、、誘導細胞分化,促進細胞凋亡。聯(lián)合應用RA和TSA,能抑制K1和FTC-133增殖,誘導腫瘤細胞分化的作用更強,降低藥物毒性;RA和TSA能調(diào)控甲狀腺癌細胞中MS,5'DI,PDS,hAIT,TPOmRNA的表達,聯(lián)合應用通過受體介導調(diào)控和通過組蛋白乙?;{(diào)控的兩種調(diào)節(jié)機制,增強上調(diào)功能基因表達的能力;增加甲癌細胞TG和ALP的分泌,誘導NIS和PDS在細胞漿和細胞膜的表達、增加其攝碘能力。臨床研究表明,RA能提高DTC病灶攝取<'13

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