1、合理使用抗菌藥物,韓旭東南通市第三人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學科,目錄,1. 合理用藥概述,2.如何選擇抗菌藥物-抗菌藥物特點,3. 重視病原學檢查,4. 藥敏與臨床-如何選擇,5. 藥代學與藥動學-如何使用,WHO合理用藥定義,合理用藥要求患者接受的藥物適合他們的臨床需要、藥物的劑量符合他們個體需要、療程足夠、藥價對患者及其社區(qū)最為低廉。,,,,合理處方必須符合下列標準,(1)適當的適應證：處方藥物的決定完全符合醫(yī)學原理,且該藥物治療是安全有

2、效的；(2)適當的藥物：藥物的選擇是基于有效性、安全性、經濟性考慮；(3)適當的患者：患者無用藥禁忌證、發(fā)生不良反應的可能性最小、患者能接受該藥；(4)適當的信息：給患者提供與其疾病和藥物相關的、準確、重要和清楚的信息； (5)適當的觀察：應該恰當地觀察預料中的意外和藥物作用。,抗菌藥物合理使用,有指針安全有效,有效控制感染，達到最佳療效預防和減少抗菌藥物毒副反應劑量和療程合理，防止耐藥株產生避免菌群失調給藥方式合理

3、,工欲善其事，必先利其器,常用抗菌藥物-特點,常用抗菌藥物,青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類氨基糖苷類氟喹諾酮類大環(huán)內酯類其他,常用抗菌藥物特點-青霉素類,繁殖期殺菌劑水溶性好，組織分布廣毒低對敏感菌感染療效肯定價廉誘導耐藥低,青霉素類臨床常用藥物,天然青霉素：高效，主要針對球菌。耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林氨基青霉素：氨芐西林、阿莫西林，膽汁排泄率高，腦脊液濃度能達治療濃度對銅綠假單胞菌有效：美洛西林、哌拉西

4、林、替卡西林，膽汁排泄率高，腦脊液濃度對銅綠無效,頭孢菌素特點,具有青霉素類優(yōu)良屬性廣譜，覆蓋常見致病菌耐酶、耐酸過敏少、輕缺點：對腸球菌、脆弱類桿菌差,頭孢菌素類 抗G+球菌 抗G-桿菌 酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅷ） 頭孢唑啉（Ⅴ）第二代頭孢菌素 頭孢呋辛（西力欣）第三代頭孢菌素 頭孢噻肟（凱福?。?頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢三嗪（羅氏芬） 頭孢他啶（復達欣）第

5、四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）,,,,,,,,,,,,,,,,頭孢菌素類臨床常用藥物特點,一代：頭孢唑林，耐酶、腎毒性低，不入腦。二代：頭孢夫辛，低毒、耐酶，入腦但療效不著，頭孢替安難入腦，頭孢孟多有出血傾向。三代：誘導酶產生 頭孢哌酮：不耐酶，不入腦，肝膽排，抗綠膿。 頭孢他定 ：抗綠膿，耐酶，入腦。 頭孢曲松：肝膽排，半衰長，入腦。 頭孢噻肟：腸桿菌科最強，入腦。四代：對陽性菌作用加強，對廣譜內酰

6、胺酶穩(wěn)定。,其他β–內酰胺類 藥效學特點頭霉素類 頭孢西丁 抗厭氧菌，對脆弱類桿菌效差氧頭孢烯類 拉氧頭孢 抗厭氧菌，對脆弱類桿菌有效單環(huán)類 氨曲南（君刻單） 抗銅綠假單胞菌等G-桿菌， 窄譜，膽汁排泄率高，耐酶碳青霉素烯類 亞胺培南/西司他丁 超廣譜抗菌（對MRSA、不典型病原體 （泰能）

7、 嗜麥芽窄食單胞菌效差）,,,,氨基糖苷類,靜止期殺菌劑濃度依賴性抗生素PAE 金葡菌、肺炎桿菌、綠膿桿菌4-8h不需作過敏試驗不同程度的耳、腎毒性不作為一線藥物使用作為需氧革蘭陰性桿菌嚴重感染的選用藥物,氨基糖甙類常用抗菌藥物,異帕米星穩(wěn)定性優(yōu)于阿米卡星，對銅綠以外的陰性菌作用更強。妥布霉素對銅綠的作用較強，但對鈍化酶不穩(wěn)定。,林可霉素類,抗G＋，－，抗厭氧菌?？肆謨?yōu)于林可。抗菌作用強

8、，用于金葡菌和厭氧菌感染： *血、骨、骨髓、關節(jié)中濃度高 *偽膜性腸炎發(fā)生率低,氟喹諾酮類,廣譜：G－為主，耐藥菌，不典型病原體殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE)長，半衰期長口服生物利用度較高，分布廣胞內穿透力強作用于DNA旋轉酶，小兒，孕婦不宜應用細菌耐藥快，交叉耐藥,喹諾酮類常用抗菌藥物,盡管近年上市不少新型喹諾酮類藥物，但對陰性菌的作用均未超過環(huán)丙沙星。對除艱難梭菌以為的厭氧菌有效耐藥率已有顯

9、著升高，新型喹諾酮對肺炎球菌和厭氧菌的抗菌活性顯著增加。對糖代謝紊亂和QT延長者應慎用。MPC（防耐藥變異濃度）理論研究表明：莫西沙星優(yōu)于其它，濃度依賴性殺菌劑。,大環(huán)內酯類,革蘭陽性菌和常見社區(qū)感染病原體，青霉素過敏者的替代用藥亞太區(qū)肺炎球菌的耐藥率快速上升，可能導致臨床治療失敗不典型病原體具有良好抗菌活性，半衰期長組織內濃度高，體內活性超過體外不良反應少,常用抗MRSA藥物特點,去甲萬古霉素與萬古霉素療效相同，宜監(jiān)測血藥

10、濃度。替考拉寧對溶血性葡萄球菌無效，對其他陽性菌的療效與萬古霉素相似。半衰期長，難以透過血腦屏障。夫西地酸：對MRSA有良好抗菌活性，但對腐生葡萄球菌以及其他陽性菌作用差，易耐藥。經膽汁排泄。利奈唑胺：對MRSA等陽性菌具有較強抗菌活性，長期使用可導致骨髓抑制。達托霉素：限用于右心血流感染，分布容積小，體外對鏈球菌有效，但體內無效，被肺表面活性物質滅活，不用于肺部感染替加環(huán)素：抗菌譜廣，半衰期長，除銅綠假單胞菌以為基本敏感，不

11、入腦。,磷霉素,化學合成類藥物，分子小與其他抗生素協同作用組織分布好：蛋白結合率低，入CSF譜廣，對常見致病菌具良好作用毒性低肝腎功能不全者安全使用價廉,磺胺藥,肺孢子蟲感染的首選用藥用于敏感菌所致尿路感染，腸道感染皮疹、黃疸和肝臟毒性,硝唑咪唑類,對厭氧菌具有較強抗菌活性口服可用于治療幽門螺桿菌艱難梭菌感染,重視病原學,,病原學觀念,,如何選用抗菌藥物- 病原學考量,,,,,,,,病情嚴重度,可能致病菌,,類型、部

12、位,感染,,,如何確定病原體,,,再評價,重視病原體檢查,每種感染性疾病均有其特異性病原微生物。病原的檢測是確診感染性疾病的主要依據。準確的檢測是確定治療方案的基礎。標本取材不佳，檢驗結果幾乎無意義.區(qū)分致病菌和定植菌?？咕幬锏呐R床療效除了與體外藥敏試驗有關，還與體內藥物動力學有關。,Make empirical therapy more effective,Patient ?Etiology ?Resistance ?

13、,,標本采集的注意點,盡量在抗菌藥物使用前采集。準確從感染部位采集，避免污染。注意采集時間。標本足量。采用合適的器具運送標本。,臨床標本的正確采集,（1）部位準確：痰——清潔口腔，咳深部痰 （2）時間恰當：痰、尿——清晨；敗血癥——寒戰(zhàn)前（3）標本足量：血培養(yǎng)——成人≮10ml，嬰幼兒1-3ml （4）即采即送,提高病原菌分離陽性率,革蘭陽性球菌——血平板革蘭陰性桿菌——伊紅亞甲藍嗜血桿菌——添加X、V因子耐甲氧西林

14、葡萄球菌——添加4%氯化鈉厭氧菌——硫乙醇酸鈉,根據感染部位根據感染的臨床表現根據發(fā)生感染的時間根據當地細菌學資料,判斷可能致病菌-經驗性用藥的基礎,判斷可能致病菌-經驗性用藥的基礎,根據臨床表現，判斷可能的致病菌遷徙性膿腫——金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌感染部位組織壞死，惡臭——厭氧菌膿液呈帶熒光的黃綠色——銅綠假單胞菌感染組織壞死，有黑緣——產黑類桿菌組織壞死伴黃疸——產氣莢膜桿菌,,,院內肺炎病原菌,早期,中期,晚

15、期,1 3 5 10 15 20,肺炎鏈球菌,流感嗜血桿菌,金黃色葡萄球菌 MRSA,腸桿菌,肺克，大腸桿菌,銅綠假單胞菌,不動桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,入院天數,,經驗性治療 ≠治療成功,,盡早靶向治療,,,,,,,,,,,,,,,,真正致病菌,根據藥敏-靶向治療,判斷的可能致病菌,針對可能致病菌的藥物,

16、抗菌藥物臨床藥理學,,血漿藥物濃度時間曲線,藥理或毒理效應,抗菌藥物給藥后,,,,組織或其他體液藥物濃度-時間曲線,感染部位藥物濃度-時間曲線,吸收分布消除,抗菌效應-時間曲線,藥代動力學,,藥效學,,治療感染時應根據藥物吸收程度和速率的不同合理選用。（輕、中度感染和重度感染時宜采取不同的給藥途徑）,吸收：包括吸收程度和吸收速率,一般，血液豐富的組織（肝、腎、肺）中抗菌藥物濃度較高，在血供相對較差的部位（腦、骨、前列腺）

17、濃度較低。生理屏障：血腦屏障、胎盤屏障骨組織中以克林霉素、林可霉素、磷霉素（注射）和氟喹諾酮的濃度較高。前列腺中以堿性脂溶性藥物較易進入：大環(huán)內酯類、磺胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類。 漿膜腔和關節(jié)腔：約為同期血藥濃度的50％-100％。 易通過胎盤屏障：氨基糖苷類、氯霉素、四環(huán)素、磺胺類。,分布,原形代謝：氨基糖苷類、頭孢菌素類（大部分）,代謝：多經肝內代謝,排泄：大部分經腎排泄,尿藥濃度高的抗菌藥物：青霉素、多數頭孢菌素類、氨基

18、糖苷類 膽汁中藥物濃度高的抗菌藥物：大環(huán)內酯類、林可霉素、克林霉素、利福平、四環(huán)素、氨芐西林等透析后需要加量的抗生素：氨基糖苷類、大部分青霉素類和頭孢菌素類、磺胺藥。,藥代學對臨床用藥的指導意義,藥物選擇：需根據病原菌對抗菌藥物的敏感情況，選用在相應組織或體液中分布良好的抗菌藥物（尤其是特殊部位感染，如腦組織、骨、前列腺等）用藥途徑：口服吸收良好的藥物可用于治療敏感菌所致的輕、中度感染時，不必用注射劑；但處理嚴重感染時，靜脈給藥保

19、證療效。盡量避免局部用藥。,腎功能減退患者抗菌藥物的應用,常用量或略減量的：經膽汁排泄如紅霉素，氨芐西林，克林霉素，甲硝唑等可使用但劑量需減少，經腎臟排泄，但毒性反應低的，如青霉素，頭孢菌素，SMZ等避免使用，尤其是經腎代謝的如氨基糖苷類，萬古霉素不宜使用如四環(huán)素，呋喃妥因，對氨基水楊酸，長效磺胺類。,肝功能減退患者抗菌藥物的應用,主要由肝臟清除但毒性低，仍可應用，必要時減量，如林可霉素，紅霉素等主要經肝臟代謝，可導致毒性反應

20、的，應避免使用，如利福平，四環(huán)素，磺胺類等由肝腎雙重途徑代謝的，減量使用，如頭孢哌酮，哌拉西林等主要經腎排泄的，不需調整，如頭孢他啶，萬古霉素等,抗菌藥物在孕婦中的應用,FDA分為5類A：在妊娠婦女中進行過研究，無危險B：實驗動物無危險或有毒性，人類研究無危險性如青霉素頭孢菌素類C：動物研究有毒性，利大于弊，如喹諾酮，克拉霉素，抗真菌藥物等D：已證實有危險，但可能獲益，如氨基糖苷類，伏立康唑，四環(huán)素X：致畸，危險大于收益，

21、如奎寧，利巴韋林,抗菌藥物在乳婦中的應用,乳汁中含量高，且具有明顯毒副作用的，如磺胺藥，異煙肼，氯霉素，紅霉素，四環(huán)素，氨基糖苷類，喹諾酮,藥敏與臨床，藥物的選擇,如何根據藥敏進行藥物選擇,藥物敏感試驗方法,紙片瓊脂擴散法 經濟 有統一的標準 常規(guī)使用,紙片瓊脂擴散法原理,,,,,敏感直徑 這是由藥物的最低抑菌濃度和紙片含量決定的！所以不同的藥物敏感直徑不一

22、樣,藥敏試驗的含義,體外試驗抑菌試驗解釋報告 R 耐藥 I 中介 S 敏感,藥敏試驗體外/體內試驗可能出現的狀況,藥物敏感試驗方法,稀釋法： 肉湯稀釋法 缺點：操作復雜 微量稀釋法 瓊脂稀釋法 自動化儀器法,藥物敏感試驗方法,E-test法　 價格昂貴,體外藥敏試驗的抗菌藥物選擇原則,藥敏試驗用抗生素應根據不同種類的

23、病原菌及其所在部位和給藥途徑選擇有代表的藥物。 選擇一些治療并不需要但可作為檢測耐藥性“標志”的抗生素，用于檢出重要的耐藥機制。,青霉素和苯唑西林,＊青霉素敏感的葡萄球菌對青霉素類、頭孢類和碳青霉烯類也是敏感的。＊青霉素耐藥而苯唑西林敏感的菌株對β-內酰胺酶不穩(wěn)定的青霉素類是耐藥的，但對其他β-內酰胺酶穩(wěn)定的青霉素、β-內酰胺酶抑制劑復合藥、相關的頭孢類和亞胺培南類是敏感的。＊苯唑西林耐藥的葡萄球菌對現在可用的所有β-內酰

24、胺類抗生素是耐藥的。＊因此，僅測試青霉素和苯唑西林就可以推知一大批β-內酰胺類抗生素的敏感性和耐藥性。不必常規(guī)測試其青霉類。,“標志”性抗生素,紅色表示推測出的結果?表示對所有β-內酰胺類抗生素耐藥,,抗生素與細菌的對戰(zhàn),體內與體外的差別,體外藥敏與體內用藥的區(qū)別在它們的環(huán)境不同。體內用藥有生物膜、藥效學、藥動學的差異，同類中不同抗生素多是在通過生物膜等方面不同，但在體外的藥敏試驗結果基本相似。體外藥敏試驗的肉搏之戰(zhàn)。結論

25、：體外試驗中，所測的藥物基本可以代替同類中其它藥物的試驗結果，所以一般情況下不用測試最新的藥物.,超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）,ESBL可水解β-內酰胺環(huán)，尤其是頭孢他啶和氨曲南等新型廣譜頭孢菌素；ESBL最常見于肺炎克雷伯桿菌和大腸桿菌，非常重要的是，ESBL的質粒上常常攜帶著對其他抗生素耐藥的基因；ESBL：陽性耐所有青霉素類，頭孢菌素類及氨曲南類抗生素。,體外活性但臨床無效的藥物,產ESBL肺炎克雷伯、大腸埃希菌和奇異變形桿

26、菌 青霉素類，頭孢菌素類和氨曲南沙門菌和志賀菌 I II代頭孢、頭霉素和氨基糖苷類對于沙門菌屬萘啶酸耐藥而氟喹諾酮類敏感菌株,氟喹諾酮治療可能無效或延遲反應陰溝腸桿菌,產氣腸桿菌和費勞地枸櫞桿菌對頭孢西丁天然耐藥,常見病原體藥敏知識,腸桿菌,枸櫞酸菌和沙雷菌屬敏感株在用第Ⅲ代頭孢的治療3～4天后可能發(fā)展為耐藥 。流感嗜血桿菌對青霉素G,紅霉素,克林霉素天然耐藥 嗜血桿菌屬首選抗生素為氨芐青,復方磺胺;次選氨芐西林

27、/舒巴坦,頭孢噻肟,醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識-銅綠假單胞菌,氨基青霉素及其酶抑制劑,I,II代頭孢菌素天然耐藥 對頭霉素,四環(huán)素,林可霉素,氯霉素,一代喹諾酮及復方新諾明天然耐藥 感染治療過程中極易發(fā)展為耐藥,在3～4天后,應反復監(jiān)控測試該菌株 阿米卡星耐藥的銅綠假單胞菌常常對慶大霉素和奈替米星耐藥,醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識-銅綠假單胞菌,對頭孢他啶耐藥的銅綠假單胞菌應對所有的青霉素出現交叉耐藥 首選抗生素為頭孢他啶,哌拉西

28、林,替卡西林;次選丁卡,泰能,環(huán)丙沙星 感染嚴重者,應用大劑量β-內酰胺類和氨基糖苷類或氟喹諾酮聯合治療,醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識-不動桿菌,對氨基青霉素,I,II代頭孢菌素,一代喹諾酮及氯霉素抗生素天然耐藥 首選抗生素為頭孢他啶,哌拉西林,替卡西林;次選丁卡,泰能,環(huán)丙沙星 泛耐藥菌株可選用舒巴坦，多粘菌素、四環(huán)素類,醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識-嗜麥芽窄食單胞菌,嗜麥芽窄食單胞菌對泰能及幾乎所有β-內酰胺類,氨基糖甙類天然耐藥

29、 復方替卡西林和頭孢哌酮舒巴坦具有一定療效可以選用藥敏試驗選擇SMZco，左氧氟沙星和米諾環(huán)素。,醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識-葡萄球菌,MRS菌株對所有β-內酰胺類抗生素、氨基糖苷類、氟喹諾酮類在體外可能有活性但臨床治療無效 ，臨床治療只能選擇糖肽類或利奈唑胺。替考拉寧耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌較少,但對表葡或溶血葡萄球菌效果不佳。葡萄球菌在用喹諾酮類抗生素治療3～4天后可能發(fā)展為耐藥,應注意重新監(jiān)測該菌株 。利福平不能單獨用于

30、抗菌治療 。,醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識-腸球菌,腸球菌對頭孢類,氨基糖苷類(高水平外),克林霉素和磺胺類可在體外顯示活性,但臨床無效 。腸球菌屬,首選抗生素為青霉素,氨芐青;次選為萬古霉素,環(huán)丙沙星,呋喃妥因 。嚴重的腸球菌感染,如心內膜炎,常需要萬古霉素與一種氨基糖苷類抗生素聯合治療 。腸球菌對氨芐西林耐藥提示對所有青霉素類及亞胺培南耐藥 。腸球菌對替卡西林耐藥常提示對萬古霉素也耐藥 。,醫(yī)院感染常見病原體藥敏知識,從尿中分

31、離的腐生葡萄球菌常規(guī)不做藥敏,呋喃妥因,SMZ和氟喹諾酮藥物治療有效 。克柔假絲酵母菌對唑類抗真菌藥物天然耐藥 。5-氟胞嘧啶使用過程中極易發(fā)生耐藥，需聯合用藥 。,如何使用藥物-用法,PK / PD 參數,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,MIC、MBC參數的不足,MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只

32、表明抗菌藥物在某一濃度點的活性，不能體現抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時間。,將受試菌與一定濃度的抗菌藥物一起孵育，不同時間點進行菌落計數，以時間為橫坐標，以菌落對數為縱坐標，所繪制的曲線。通常可用1/4,1/2,1，2，4倍MIC濃度來繪制多條殺菌曲線。,藥效學-殺菌曲

33、線,藥效學-殺菌曲線,,妥布霉素,環(huán)丙沙星,替卡西林,在藥物濃度低于MIC時，殺菌曲線斜率為正值，隨著濃度增加斜率逐漸減小。,當濃度接近MIC時，有的曲線為負值，有的近似平行。為負值表明具有殺菌效應。,隨著濃度的增加，曲線斜率也有所增加，但當濃度達到一定程度后，有的曲線斜率隨之增加，有的不再增加。,殺菌效應與濃度密切相關的為：濃度依賴性殺菌效應不依賴于濃度為：非濃度依賴性,濃度依賴性抗菌藥物,30,125,For G+,For G-

34、,藥效動力學-抗生素后效應,是指細菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(Persistent effects)。對于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE短PAE或無PAE見于β-內酰胺類對G-菌，例外的是

35、碳青霉烯類，有1-2小時PAE。兩性霉素、氟胞嘧啶對真菌也有PAE，但三唑類抗真菌藥物沒有PAE。,抗生素后效應,PAE在體內是變化的，動物感染模型的研究發(fā)現：體外PAE不能預見體內的PAE，多數情況下，體內的PAE長于體外PAE，在白細胞存在時，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長；體外鏈球菌對β-內酰胺的PAE延長，而體內未見延長；體外在長給藥間隔或重復給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內實驗未發(fā)現此結果。,抗菌藥藥

36、效動力學參數,亞抑菌濃度下的抗生素后效應(PA SME)是指細菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PA SME的意義與PAE相似，不同的是將細菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(<MIC)下，觀察其再生長的延遲相。PA SME較之PAE更符合體內情況亞抑濃度下可導致細菌慢生長并有形態(tài)改變Sub-MIC的后效應在體內

37、長于體外。,,抗菌藥物的PK/PD分類,時間依賴性：在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加濃度依賴性：藥物的殺菌活力在很大范圍內隨藥物濃度的增高而增加,Required %T>MIC for cidal:~ 40% for carbapenems~ 50% for penicillins ~70% for cephalosporins,Required %T>MIC for static

38、 －20% for carbapenems －30% for penicillins －40% for cephalosporins,內酰胺類藥效學與合理給藥,T>MIC：血藥濃度超過MIC的維持時間T>MIC%：血藥濃度超過MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即,,,,,,,,,T>MIC,給藥間隔,,,,,,MIC90,時間,濃度,PK/PD原則——時間依賴型的抗生素PK/PD

39、重要參數,,,,4μg/ml,,,,,,,,4μg/ml,6hr24小時內，6X3=18小時18/24=75%,4μg/ml 3.2hr 40%24小時內3.2×3=9.6小時9.6/24×100%=40%,如何提高內酰胺類藥物 T>MIC%,血中濃度,時間,（μg/mL）,1.0q8h,2.0q8h,提高給藥劑量,為了保持重癥且高危病人在治療感染的全過程血藥濃度T>MIC時間達80%-100%

40、 ，還可以在給藥方法上想辦法，如將點滴時間由通常的30分延長到1小時, 2小時或3小時。在特別嚴重情況下, 甚至可以24小時持續(xù)點滴。,內酰胺類藥物 1.0g×2 ／日　Time above MIC 　 (點滴時間 從?。埃?１．０ ? ２．０ ? ３．０ ? ４．０hr逐漸延長),?內酰胺類與酶抑制劑復合制劑,復方制劑中酶抑制劑所維持的T>MIC時間較短，但療效確切，可能與抑酶后效應有關。,氨基糖苷類,濃度依賴性

41、主要PK/PD參數：Cmax/MICCmax/MIC ：8-12，可獲得90%以上臨床有效率。每日一次給藥提供了使血清峰濃度與MIC比值達到最大的機會，從而獲得最佳的殺菌效果和臨床療效。亞致死劑量的應用可對病原菌施加篩選壓力，使得耐藥突變株優(yōu)勢生長， Cmax/MIC在10：1以上可防止耐藥菌的出現。,氨基糖苷類,給藥后細菌可發(fā)生適應性耐藥，6-16小時耐藥性最高。不應12小時給藥一次。氨基糖苷類的毒性關鍵是藥物進入耳腎細胞

42、內，產生細胞毒作用，耳腎細胞攝取氨基糖苷類是一個飽和過程。每日一次有利于藥物從耳腎細胞內排除。,喹諾酮類,濃度依賴性PK/PD指標： Cmax/MIC；AUC/MIC，環(huán)丙沙星治療院內肺炎（革蘭陰性菌）研究發(fā)現：AUC/MIC100，細菌產生耐藥的機會30，才能獲得療效。,耐藥菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現,既然敏感菌( )能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌( )所必需的濃度…

43、那么我們是否能定義一個既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？,MPC (防突變濃度) 既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度 能防止突變發(fā)生的濃度 耐藥菌的MIC,,,,,游離AUC:MIC,Adapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball P. The Quinolones Third Edition. Ed: Academic Press. 200

44、0; 1-31.,35,氟喹諾酮對肺炎鏈球菌的AUIC,莫西沙星的AUIC值最高，抗肺炎鏈球菌活性較強，并預防耐藥產生,MPC新概念,現行以MIC為根據的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現和進而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念,Baquero & Negri. BioEss

45、ays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantón et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press),突變選擇窗（MSW）的概念,,MSW是以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍MSW越窄，產生耐藥菌株的可能性越小,細菌的防突變濃度——selection index（SI）,MPC與MIC的比率稱

46、為抗菌藥的選擇指數（selection index，SI），SI值越大，說明抗菌藥防突變能力越低，反之，MPC與MIC值越接近，即SI越小，抗菌藥的防突變能力越強。 根據MPC和MSW的理論，通過選擇更理想的藥物（SI值?。⒄{整劑量方案、聯合用藥等可以縮小乃至關閉MSW，從而減少耐藥突變菌株的選擇性富集生長，降低耐藥率。,,,,,,Mutant Selection Window,,MPC,MIC,Serum or tissue dr

47、ug concentration,＞ MPC 療效佳，無突變MSW 療效可，易突變 ＜ MIC 無效，亦無突變,Time post-administration,MPC和突變選擇窗,藥效學理論的延伸 對臨床治療和防止耐藥以及新藥開發(fā)具有重要意義 目前尚在體外試驗和理論探索階段，需要在活體和臨床病人中進一步證實,MPC臨床應用－如何避免細菌耐藥,對于氟喹諾酮藥物，濃度處于MSW的時間依次為左氧氟沙星>莫西沙星,小時

48、,抗生素血藥濃度,抗生素血藥濃度,MPC90＝ 2ug /ml,,小時,MIC90＝0.125ug/ml,Wise R. Clin Drug Invest. 1999;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-

49、441.,左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時間為0小時,莫西沙星：血藥濃度>MSW的時間>18小時,MPC、MSW的臨床應用,1. 提高給藥劑量 始終保持抗菌藥濃度在MPC之上,這樣既可以殺滅所有細菌,又能克服耐藥菌的出現。 2. 臨床盡量選用MSW窄的抗菌藥，氟喹諾酮類藥物用藥后濃度處于MSW的時間依次為左氧氟沙星>加替沙星>吉米沙星>莫西沙星。3. 通過聯合用藥關閉MSW 。,大環(huán)內酯類,時間依

50、賴性(阿奇霉素除外），阿奇霉素PAE較長。組織和細胞內濃度超過血濃度。,糖肽類,對快速生長細菌有殺滅作用，對靜止期細菌作用不明顯。時間依賴性。最佳殺菌濃度為4~5MIC。臨床研究發(fā)現：持續(xù)給藥和間歇給藥盡管持續(xù)給藥T>MIC時間更長，但兩種方案的療效沒有差別。,抗真菌藥物的PK/PD,90-60原則：藥敏報告為敏感的時候，有90%的有效率但是藥敏報告為耐藥的時候，也會有60%的有效率。與藥物體內PK/PD，宿主反應性