1、再生障礙性貧血（AA）診治中應注意的幾個問題,華北理工大學附屬醫(yī)院血液科 閆振宇2015-4-25,參考文獻,再生障礙性貧血診斷治療專家共識，中華血液學雜志，2010，3:（11）。英國再生障礙性貧血診斷和治療指南，2009。Clinical management of aplastic anemia，Expert Rev，Hematol.2011：4（2）221-230.How I treat acquired apla

2、stic anemia.blood,2012,4(19).Diagnosis of acquired aplastic anemia.Bone Marrow Transplatation,2013,48:162-167.Front-line immunosuppressive treatment of acquired aplastic anemia. anemia.Bone Marrow Transplatation,2013,4

3、8:174-177.Management of the refractory aplastic anemia patient:what are the options?blood,2013,9(19).,AA診斷和治療簡史,1888年Ehrlich首次報道了AA。1975年Camitta推薦的AA診斷和分型標準沿用至今1987年和2000年我國專家根據(jù)Camitta標準推出了中國AA診斷和分型標準2009年英國血液學會出版了《A

4、A診斷和治療指南》2010年AA診斷和治療中國專家共識,對AA概念的理解-定義,AA是由多種病因、多種發(fā)病機制引起的一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓有核細胞增生低下、全血細胞減少以及由此導致的貧血、出血和感染。AA是一組異質性疾病。,對AA概念的理解-分類,遺傳性/先天性Fanconi Anemia，F(xiàn)A先天性角化不良（DKC）Diamond-Blackfan Anemia（DBA）Shwachmann-Diamond

5、綜合征（SDS）等,獲得性藥物性（6個月以內）化學性/毒物（職業(yè)史重要）感染性肝炎（發(fā)病前2-3月黃疸史）特發(fā)性/原發(fā)性-常見的AA,對原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機制的理解,傳統(tǒng)機制學說“種子”“土壤”“蟲子”,新機制的確立（2005年ASH年會）AA是一種自身免疫性疾病，是T細胞異?；罨?功能亢進（γ-干擾素,IL-2,CD8+T和Th1↑）→骨髓損傷、CD34+造血細胞凋亡（Fas介導）和造血功能衰竭。,AA的流行病學,

6、發(fā)病率歐美0.2/10萬，亞裔是歐美的2-3倍（我國無數(shù)據(jù)）第一個發(fā)病高峰在10-25歲第二個發(fā)病高峰在＞60歲60歲以上稱為老年性AA,AA實驗室檢查應注意的問題-1,必查項目血Rt+Ret+DCBM：至少包括髂骨和胸骨骨髓活檢：至少2cm流式：CD34+細胞計數(shù)血生化+血液三項甲功病毒學（肝炎病毒+EBV+CMV）PNH克隆自身抗體+風濕抗體細胞遺傳學：常規(guī)核型分析、FISH以及遺傳性疾病篩查影像學檢查：

7、胸部X線/CT、腹部B超和EKG,選查項目骨髓造血細胞膜自身抗體淋巴細胞亞群：如T細胞亞群、CD4+細胞亞群造血調控因子：IFN-γ、TNF-α、IL-2等。,AA實驗室檢查應注意的問題-2,血常規(guī)檢查：疾病早期可表現(xiàn)為一系減少，尤其是血小板減少，而且血小板體積變小。貧血常伴Ret減少及巨大紅細胞，而且常出現(xiàn)不均一性紅細胞和中性粒細胞出現(xiàn)中毒顆粒。BM：紅細胞生成減少或缺失，可見明顯的異常紅細胞，因此不能單獨將此作為MDS

8、的診斷依據(jù)。異常核分裂像是MDS指征，不是AA證據(jù)。骨髓活檢：骨皮質下淺層髓質本身就增生低下，避免活檢取該處，故取活檢至少2cm。,AA實驗室檢查應注意的問題-3,PNH克隆CD55、CD59計數(shù)是診斷PNH的敏感方法。50%的AA患者會出現(xiàn)少量PNH克隆，意義不是很清楚，這些克隆可以保持不變、減少、消失或增加。細胞遺傳學檢查12%的非典型AA有細胞遺傳學異常，而非MDS特有。常見的有+8，+6，5q-和7號、13號染色體

9、異常。有遺傳學異常應3-6月復查一次，若增多提示疾病轉化。,AA診斷應注意的問題-1,診斷標準血常規(guī)：全血細胞減少，校正后的Ret比例＜1%，淋巴細胞比例增高。至少符合三項中兩項：HGB＜100g/L，BPC＜50*109/L,ANC＜1.5*109/L。BM：多部位（不同平面）骨髓增生減低或重度減低；小?？仗?，非造血細胞比例增高，巨核細胞明顯減少或缺如；紅系、粒系均明顯減少。骨髓活檢：增生減低，造血組織減少，脂肪組織和非造血組

10、織增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細胞。除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性BMF。注意：對于血象兩系或三系減少，但是達不到上述標準者不能診斷為AA。,AA診斷應注意的問題-2,AA程度確定（分型）SAA診斷標準（Camitta標準）骨髓細胞增生程度＜正常的25%，如≥25%但＜ 50%，則殘存的造血細胞應＜30%。血常規(guī)：需具備下列三項中的兩項： ANC＜0.5*109/L，BPC＜ 20*109/L,校正的Ret ＜

11、1%或絕對值＜ 20*109/L 。若 ANC＜0.2*109/L，稱為VSAANSAA：未達到SAA標準者。,AA原發(fā)病的治療流程,患者年齡,≤ 40歲,＞40歲,HLA相合同胞供者,HLA相合同胞供者骨髓移植,是,否,標準IST（ATG+CsA）,療程6個月,維持CsA用量，逐漸減量，維持1-2年,50歲（或50-60歲狀態(tài)良好者）可行骨髓移植,不做移植者，第2次ATG+CsA,療效6個月,好,不好,選擇方案,支持治療,對ATG

12、有反應，第三次ATG雄激素新型免疫抑制劑臍血或半相合供者骨髓移植,好,不好,AA治療中應注意的問題-ATG/ALG,第一次ATG/ALG無效或復發(fā)者推薦第二次ATG/ALG。第二次ATG/ALG的間隔在6月左右。第二次ATG/ALG選擇另一個動物種屬來源，以減少發(fā)生過敏反應和嚴重出血風險。ATG/ALG對年齡無限制，但老年人治療前要評估并發(fā)癥，如出血、感染和心血管事件等。,標準IST治療（ATG+CsA）,IST指征：SA

13、A和VSAA：無MSD供者；NSAA：依賴成分輸血，或因ANC明顯降低，存在嚴重感染傾向者；輕癥患者(無需依賴成分輸血，外周血常維持于安全水平的NSAA)，可以先行觀察，根據(jù)外周血常隨訪結果，再確定是否采用IST。,標準IST治療（ATG+CsA）,ATG 以往國外普遍以馬-ATG(H-ATG)作為首選劑型，將兔-ATG(R-ATG)應用于H-ATG無效或復發(fā)者的第2次IST治療。由于目前H-ATG供應不足，且R-ATG和H-AT

14、G的制藥原理與作用靶點(T淋巴細胞)基本相似，近期報道采用R-ATG作為首選劑型也能獲得顯著療效等原因，故(09版指南》已將R-ATG作為首選劑型。推薦R-ATG劑量為3.75ms/(kg·d)，5 d，每日劑量緩慢靜脈輸注12～18 h。,ATG后患者的管理,90%患者在ATG后3個月內有反應，少數(shù)在3-6個月內。期間加強輸血支持治療，PLT ＜ 10*109/L或出血時輸注血小板。貧血癥狀時輸RBC。中性粒細胞減少伴

15、發(fā)熱時，及時胸部和副鼻竇CT檢查（而不是胸片），積極廣譜抗生素，經(jīng)驗型抗真菌治療。,標準IST治療（ATG+CsA）,CsA每日劑量5 mg/(kg·d)，可與ATG同時開始。維持CsA血谷質量濃度在成人為150～250ug/L，兒童為100～150ug/L。長療程，慢減量：足量CsA需服用至達到該患者的最佳療效，并維持12個月以上方能緩慢減量。每3個月減量1次，每次減量25 mg為宜，以降低復發(fā)率。ATG+CsA對S

16、AA的5年OS 60-80%，但是復發(fā)率40%，多研究顯示端粒長度越短復發(fā)率、克隆演變和死亡率越高。,AA治療-雄激素,雄性激素的療效得到了比較充分的肯定，可明顯促進紅細胞系造血，甚至可能有助于外周血三系回升，并有助于提高ATG的療效。僅推薦應用于IST無效或無法接受IST的CAA患者。由于其副作用，監(jiān)測肝功能和肝臟B超。,AA治療中應注意的問題-造血因子,AA不推薦應用重組EPO，除非是產生抗EPO抗體的純紅再障。重組TPO尚無

17、結論，第二代血小板生成刺激因子正在臨床試驗。G-CSF不應用于出診AA，但若患者存在嚴重的感染，可短期應用G-CSF，用藥一周無反應停用。GM-CSF不推薦應用于AA合并感染的治療。,AA治療中應注意的問題-其他免疫抑制劑,大劑量CTX（45mg/kg*4d）：引起患者全血細胞減少期延長而導致而導致輸血及血小板增加以及發(fā)生嚴重感染增加而停用。因此，大劑量CTX不用于不做骨髓移植的初診患者或ATG+CsA失敗的患者。麥考酚酸酯（MM

18、F）：主要用于治療CAA，尚無系統(tǒng)性治療AA研究。阿倫單抗：正在進行臨床研究，結果待公布。普樂可復（FK506）：與CsA抑制T細胞活化的信號通路相同但作用更強、腎毒性更小，且不引起牙齦增生，因此被用來替換CsA用于AA治療，值得探索。雷帕霉素：與CsA有協(xié)同作用，但ATG+CsA基礎上加雷帕霉素不能提高患者治療反應率，對難治復發(fā)者正在研究。潑尼松：不用于AA的治療，無效還會誘發(fā)感染。,AA治療中應注意的問題-輸血支持,PLT輸

19、血指征：PLT＜10*109/L或發(fā)熱時＜20*109/L預防性輸注。警惕藥物和感染引起的血小板輸注無效，如AmB和萬古霉素。嚴重出血者不受上述限制。HGB輸注指征為HGB ＜60g/L。老年、代償反應能力低或伴感染、疼痛、發(fā)熱者放寬至＜ 80g/L。,AA治療中應注意的問題-其他治療,感染的預防和治療欲進行骨髓移植及ATG/ALG治療者需要預防性應用抗真菌和抗病毒治療。骨髓移植者需預防性應用SMZco防卡氏肺孢子蟲感染，單純

20、ATG/ALG治療者不必常規(guī)應用。若發(fā)生發(fā)熱，按“中性粒細胞減少伴發(fā)熱”的治療原則來處理。袪鐵治療：鐵蛋白超過1000ug/L應予以袪鐵。疫苗接種：可能導致BMF或AA復發(fā)。,AA治療中應注意的問題-異?？寺〉奶幚?少部分AA患者在診斷時存在細胞遺傳學克隆異常，常見的有+8、+6、5q-和7號、13號染色體異常。一般異常克隆僅占總分裂象的很小部分，可能為一過性，可以自行消失。一些研究顯示有無上述遺傳學異常的AA患者對IST的反

21、應類似。有異常核型的從患者應該每隔3—6個月進行1次骨髓細胞遺傳學分析，異常分裂象增多提示疾病轉化。,AA治療中應注意的問題-伴有PNH克隆的處理,在AA患者可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細胞和中性粒細胞單獨受累，并且僅占很小部分。推薦對這些患者的處理同無PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克隆(>50％)的AA患者慎用ATG／ALG治療，可暫按PNH處理。AA-PNH或PNH-AA綜合

22、征患者治療以針對PNH為主，兼顧AA。,AA治療中應注意的問題-合并妊娠的處理,AA可發(fā)生于妊娠過程中，有些患者需要支持治療。AA患者妊娠后，疾病可能進展。妊娠AA患者主要是給予支持治療，輸注血小板維持患者血小板計數(shù)在20 X 109／L以上。不推薦妊娠期使用ATG／ALG，可予CsA治療。妊娠期間應該嚴密監(jiān)測患者孕情、血常規(guī)和重要臟器功能。,AA治療中應注意的問題-老年患者的處理,一項臨床研究納入24例老年SAA患者，7例接受

23、標準劑量的ATG+/-CsA，17例接受減量的IST（至少減50%）。6例中多數(shù)死于早期感染，其中多數(shù)是標準劑量組。減低劑量組14例有9例獲治療反應，3年OS達到49%。結論：減低劑量的IST更適合老年SAA。,AA治療的療效標準判定,基本治愈：貧血和出血癥狀消失，Hb達120g/L(男)、達110g/L（女），WBC達4×109/L，BPC達100×109/L，隨訪1年以上未復發(fā)。緩解：貧血和出血癥狀消失，